Генные варианты, изменяющие начало признака Хантингтона, могут привести к новым терапевтическим стратегиям: анализ ассоциации всего генома определяет места, связанные с ранее – или более позднее, чем ожидалось появление признака в человеческих пациентах

«Большая часть предыдущего исследования способов задержать начало признаков HD сосредоточилась на изучении белка мутанта в клетках или в моделях животных, но уместность отклонений в тех системах к тому, что на самом деле происходит в пациентах, остается огромным предположением», говорит Джеймс Гюзлла, доктор философии, директор Центра Человеческого Генетического Исследования (CHGR) в Центральной больнице Массачусетса (MGH), соответствующем авторе статьи Клетки. «Наш подход не полагается на образцовые системы, но на образцах ДНК и клинических данных от человеческих пациентов. В сущности мы анализируем результаты ‘клинического испытания’, проводимого по своей природе, испытание, в котором естественные изменения в генах кроме гена HD вмешались, чтобы влиять на курс болезни. Теперь это до ученых, чтобы выяснить, как те генетические вмешательства работают и основываться на них, чтобы развивать эффективные методы лечения на основе понимания, как эти процессы работают в людях».

Gusella приложил усилия, которые первоначально нанесли на карту местоположение гена HD к хромосоме 4, и в 1993 сам ген был изолирован в лаборатории следователя MGH CHGR МАРСИ МАКДОНАЛЬД, доктора философии, в сотрудничестве с Gusella и консорциумом исследовательских групп со всего мира. Вскоре после того, как ген HD был изолирован, исследования во главе с Макдональдом, также соавтором текущего расследования, нашли, что изменение в количестве CAG trinucleotide повторяется в гене HD, который кодирует для белка, названного huntingtin, основной детерминант возраста, в котором признаки HD появляются с большим количеством повторений CAG, связанных с более ранним началом признака. Но в то время как тот полный образец последовательно наблюдался в пациентах HD во всем мире у некоторых людей, признаки сначала появляются несколько ранее или позже, чем ожидалось бы основанное на одном только числе повторения CAG, предполагая, что унаследованные изменения в ДНК других генов затронули начало признака.

В то время как несколько исследований в прошедшие годы занялись расследованиями, были ли определенные гены ответственны за изменение начала HD, это первое, чтобы использовать анализ ассоциации всего генома (GWA), который просматривает целый геном человека, чтобы определить хромосомные регионы, содержащие варианты, которые связаны с чертами болезни, которые изучаются. Такие исследования требуют довольно многочисленных групп участников, и в то время как они неспособны точно определить определенный ответственный вариант ДНК, они определяют регион на конкретной хромосоме, где гены модификатора расположены.Команда MGH собрала большое количество образцов ДНК от пациентов HD, которые внесли их для исследования к Центру HD Массачусетса Без Стен и через сотрудничество с Хантингтонской Исследовательской группой.

Как первый шаг в текущем исследовании, пациентах genotyped 977 HD исследователей и затем управлял вторым просмотром образцов еще от 974 пациентов. После анализа обоих просмотров вместе для вариантов ДНК связался с различиями между тем, когда сопутствующие симптомы движения каждого пациента сначала появились и когда они будут ожидаться на основе количества повторений CAG, следователя MGH CHGR и ведущая Jong-минута автора, Ли, доктор философии, определил два места на хромосоме 15, где варианты были значительно связаны или с ранним или с последним началом признака.

Исследователи тогда сотрудничали со многими группами в США и Европе – включая европейскую Хантингтонскую Сеть Болезни – чтобы сформировать Генетические Модификаторы HD (HD ДРАГОЦЕННОГО КАМНЯ) консорциум, который управлял третью анализ ГВА еще 2 131 пациента, доводя общее количество участников к 4 082. Объединенные данные улучшили силу связей с двумя хромосомами 15 вариантов и показали другой значительный вариант на хромосоме 8. Присутствие дополнительных вариантов изменения было предложено на хромосомах 3, 5 и 21; но ассоциации не были достаточно сильны, чтобы быть статистически значительными.Гюзлла объясняет, что присутствие двух вариантов изменения на хромосоме 15 – один связанный с признаками, появляющимися в среднем шесть лет рано, другое связанное со средним и полугодовой задержкой – подразумевает, что может быть два фактических варианта изменения, которые оба влияют на один ген модификатора, но в противоположных направлениях.

Два важных гена, которые, как известно, были близко к хромосоме 15 различными регионами, связаны с ремонтом ДНК и повторением и с внутриклеточной передачей сигналов. Гены близко к хромосоме, 8 регионов также вовлечены в клеточные процессы, которые, как полагают, играли роль в HD, но в этом пункте, предлагающем, то, как эти варианты влияют на начало признака, было бы спекулятивным.

«Что мы можем сказать, наверняка то, что варианты модификатора, расположенные на этих хромосомных регионах, затрагивают процесс болезни до появления признаков», говорит он. «Выяснение точных ответственных изменений последовательности ДНК и как они влияют на процесс болезни, должно предоставить нам руководство для того, чтобы разработать лекарства, что мы надеемся, мог иметь намного больший эффект, чем этот один – шесть лет, произведенных естественными изменениями, возможно даже предотвращая начало признака в целом. Мы полагаем, что мы ближе к нахождению таких методов лечения, но невозможно предсказать определенный график времени».


VIRTU-VIRUS.RU