Многие типы лейкемии вызваны потерей ферментов, таких как Pten, который обычно сдерживает рост клеток, или, наоборот, чрезмерной активацией ферментов, которые обычно усиливают пролиферацию клеток, таких как Shp2. Некоторые методы лечения лейкемии работают путем ингибирования Shp2 или других ферментов, участвующих в тех же клеточных системах, но исследователи из Калифорнийского университета в Медицинской школе Сан-Диего теперь обнаружили, что мыши, у которых отсутствуют оба этих фермента – Pten и Shp2, – не могут производить и поддерживать достаточно красных кровяных телец. Исследование, опубликованное 12 октября в Proceedings of the National Academy of Sciences, помогает объяснить, почему анемия является частым побочным эффектом противораковых препаратов, нацеленных на ферменты, участвующие в росте опухоли.
"Основываясь на этом неожиданном открытии, мы могли бы подумать о скрининге генетического фона больных раком на предмет потери Pten- или Pten-регулируемых сигналов, прежде чем назначать противораковые препараты, которые могут принести больше вреда, чем пользы," сказал старший автор Ген-Шэн Фэн, доктор философии, профессор патологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего. "Кроме того, эта информация может помочь улучшить разработку фармацевтических препаратов для лечения лейкемии и других видов рака в эпоху точной медицины."
Фен и его команда генетически модифицировали мышей, лишенных Pten, Shp2 или обоих ферментов. У мышей с дефицитом Pten было повышенное количество лейкоцитов, что соответствовало лейкемии. У мышей с дефицитом Shp2 наблюдалось противоположное – более низкое количество лейкоцитов. У мышей, лишенных как Pten, так и Shp2, было относительно нормальное количество лейкоцитов.
Тем не менее, исследователи были удивлены, обнаружив, что, несмотря на очевидную обратимость лейкемии, у мышей, лишенных обоих ферментов, продолжительность жизни была короче, чем у нормальных мышей или мышей, лишенных только одного из этих ферментов. Оказывается, комбинированный дефицит Shp2 и Pten вызывает летальную анемию. Исследователи определили, что наблюдаемая ими анемия была вызвана двумя факторами: эритроциты не смогли развиться должным образом из костного мозга, а сформировавшиеся эритроциты не сохранялись так долго, как должны. Без эритроцитов органы и ткани организма не получают необходимый им кислород.
Чтобы подтвердить эти генетические исследования, исследователи также лечили мышей с лейкемией с дефицитом Pten ингибитором Shp2 или траметинибом, лекарством, которое ингибирует другой фермент в той же сети клеточной связи, что и Shp2. Траметиниб широко используется для лечения рака поджелудочной железы и других типов рака, и он известен тем, что часто вызывает анемию у пациентов, принимающих это лекарство. Команда Фенга обнаружила, что лечение траметинибом имело эффект, аналогичный удалению гена Shp2 или химическому ингибированию Shp2 – у мышей была сильная анемия.
"Мы узнали, что даже если мы много знаем о том, как отдельные молекулы функционируют в клетке, разработка эффективных терапевтических средств, нацеленных на них, потребует более полного понимания перекрестного взаимодействия между молекулами в конкретном типе клеток и в клетках. контекст болезни," сказал Фэн, также профессор биологических наук.