Ученые сообщают, что ингибиторы HDAC, которые уже широко используются для лечения рака, могут быть эффективным средством лечения псориаза.
Они показали, что ингибиторы HDAC3 особенно эффективны в увеличении экспрессии аквапорина-3, или AQP3, канала, который транспортирует глицерин, природный спирт и водный аттрактор, который помогает коже выглядеть лучше и способствует здоровому производству и созреванию быстро обновляемых клеток кожи.
"Мы обнаружили, что HDAC3 обычно подавляет экспрессию AQP3, и думаем, что можем использовать эти знания для лечения пациентов с псориазом," сказал доктор. Вивек Чоудхари, молекулярный биолог и физиолог отделения физиологии Медицинского колледжа Джорджии Университета Огаста.
Ученые MCG знали, что уровни AQP3 при псориазе ниже, чем в здоровой коже, сказал Чоудхари, автор исследования, опубликованного в Journal of Investigative Dermatology. Белок помогает клеткам кожи размножаться, дифференцироваться в клетки правильного типа и попадать в нужное место в организме. Он также способствует увлажнению, восстановлению ран и эластичности кожи. Гистоновая деацетилаза, которая, как они обнаружили, подавляет AQP3, помогает регулировать экспрессию генов и функцию белков.
Поскольку считается, что иммунная система играет ключевую роль в псориазе, многие современные методы лечения обычно подавляют иммунный ответ, что увеличивает риск инфекций, даже рака. Ученые MCG надеются, что однажды они смогут напрямую увеличить присутствие AQP3 или, возможно, его ключевого груза – глицерина.
Псориаз – одно из наиболее распространенных кожных заболеваний, когда красные шелушащиеся пятна чаще всего появляются на локтях, коленях, волосистой части головы и спине. Венди Б. Боллаг, клеточный физиолог отделения физиологии MCG и старший автор исследования.
Как и рак, воспаление и чрезмерное разрастание клеток являются отличительными чертами псориаза. Эта точка соприкосновения и другие новые подсказки заставили ученых задуматься о лечебном потенциале ингибиторов HDAC. Но сначала им пришлось наладить отношения.
Когда они ввели ингибитор HDAC широкого действия в нормальные клетки кожи или кератиноциты – как мыши, так и человека – они обнаружили, что экспрессия AQP3 повысилась в течение 24 часов, впервые была отмечена взаимосвязь.
Они повторили, что AQP3 имеет решающее значение, потому что, когда он отсутствует, не наблюдается соразмерного увеличения глицерина. Мыши с нокаутом AQP3 также дополнительно прояснили роль AQP3 в увлажнении, эластичности и заживлении ран и о том, что именно глицерин, а не вода, является наиболее важным для этих здоровых функций.
Они также обнаружили, что p53, известный естественный супрессор опухолей, который также поддерживает дифференцировку клеток, помогает ингибиторам HDAC активировать больше AQP3 и, в конечном итоге, больше глицерина, сказал Чоудхари. Известно также, что HDAC ингибируют активность p53. Однако сверхэкспрессия p53 сама по себе не приводит к повышению функциональных уровней AQP3, как выяснили ученые.
Ученые MCG впервые использовали ингибитор HDAC, субероиланилид гидроксамовую кислоту или SAHA, который был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов более десяти лет назад для лечения кожной Т-клеточной лимфомы, симптомы которой могут включать сухость и зуд кожи, а также увеличенные лимфатические узлы.
"Мы думаем, что это один из способов работы," Боллаг сказал о SAHA и их новых открытиях. Они также использовали несколько других ингибиторов HDAC и обнаружили, что те, которые подавляют HDAC3, также наиболее эффективны в увеличении AQP3.
AQP3 отлично переносит глицерин, основу многих липидов и, как правило, ключевой ингредиент лосьона для кожи. Лаборатория Боллага сообщила в Journal of Investigative Dermatology в 2003 году, что глицерин способствует правильному созреванию клеток кожи. Внутри клеток кожи фосфолипаза D – фермент, который превращает жиры или липиды во внешней защитной клеточной мембране в клеточные сигналы – и AQP3 взаимодействуют. AQP3 устраняет глицерин, который производит фосфатидилглицерин, который, в свою очередь, способствует дифференцировке клеток кожи.
"Мы считаем, что фосфатидилглицерин – это ключ к успеху," Боллаг сказал о положительных результатах. "Если вам не хватает, возможно, у вас псориаз."
Лаборатория Боллага и другие также обнаружили, что AQP3, который присутствует при псориазе, выглядит довольно незрелым и неуместным, в основном внутри цитоплазмы клетки, а не на защитной внешней мембране клетки. Внутреннее расположение значительно затрудняет его нормальную зрелую функцию транспортировки глицерина, воды и других веществ через мембрану.
"Если вы используете антитела, чтобы визуализировать, где находится AQP3 в кератиноцитах, вы увидите, что он хорошо очерчивает клетки, потому что он прямо там, на плазматической мембране," Боллаг сказал. "Очевидно, что в норме он экспрессируется в кератиноцитах, но тот факт, что мы можем активизировать его еще больше с помощью ингибитора HDAC3, предполагает, что обычно HDAC3 держит его под контролем."
Кембридж, штат Массачусетс, биотехнологическая компания Shape Pharmaceuticals Inc., в настоящее время имеет актуальную версию ингибитора HDAC в клинических испытаниях кожной Т-клеточной лимфомы. По словам Боллага, если пациенты с псориазом в конечном итоге будут принимать ингибиторы HDAC, низкие дозы или местное применение, вероятно, помогут избежать некоторых побочных эффектов, включая тошноту.
Один из способов, которым ингибиторы HDAC помогают бороться с раком, – это временное ослабление ДНК, повышение экспрессии генов, подавляющих опухоль, и повышение уязвимости опухоли. Ингибиторы HDAC также исследуются на предмет их потенциала в лечении неврологических заболеваний, таких как болезнь Хантингтона.
Другие представили доказательства того, что нарушение регуляции AQP3 способствует развитию псориаза, а AQP3 связан с другими кожными заболеваниями, а также с атопическим дерматитом – наиболее распространенным типом экземы и витилиго, что приводит к появлению белых пятен на коже.
Интересно, что даже несмотря на то, что псориатические клетки известны своей склонностью к репликации, трудно вырастить достаточное количество клеток для научных исследований: они увеличивают определенное количество, а затем затихают. Также не существует реальной модели псориаза на животных. Двигаясь вперед, ученые MCG могут попытаться разработать модель с использованием местного лекарства от остроконечных кондилом, поскольку у некоторых пациентов, принимающих его, развивается псориаз.