Наличие при распространенном раке молочной железы мутационных сигнатур, характерных для дефицита гомологичной рекомбинации (HRD), было связано с улучшенными клиническими результатами лечения химиотерапией на основе платины.
Исследование опубликовано в журнале Clinical Cancer Research, Американской ассоциации исследований рака, Стивеном Дж.M. Джонс, доктор философии, руководитель отдела биоинформатики и содиректор Центра геномных наук Майкла Смита в Британской Колумбии в Ванкувере, Британская Колумбия.
Джонс объяснил, что многие пациенты с раком молочной железы, особенно с трудноизлечимым тройным отрицательным подтипом, получают химиотерапию на основе платины, такую как цисплатин, но не у всех есть ответы на это лечение. По его словам, если бы мы могли лучше идентифицировать тех, кто, вероятно, ответит на химиотерапию на основе платины, мы могли бы оптимизировать лечение пациентов.
Поскольку известно, что химиотерапия на основе платины особенно эффективна для пациентов с мутациями BRCA1 или BRCA2, Jones; Эрик Y. Чжао, аспирант лаборатории Джонса; и его коллеги решили определить, могут ли геномные мутационные паттерны, характерные для HRD, которые обнаруживаются в 20-40 процентах случаев рака груди, также быть связаны с хорошими ответами на химиотерапию на основе платины.
Гомологичная рекомбинация – один из нескольких клеточных механизмов, с помощью которых нормальные клетки восстанавливают поврежденную ДНК. Нарушения этого пути возникают при многих раковых заболеваниях, в том числе от 5 до 10 процентов случаев рака груди с наследственными мутациями BRCA1 и BRCA2. По словам Джонса, в клетках, в которых отсутствует гомологичная рекомбинация, ДНК развивает характерные мутационные паттерны.
Исследователи выполнили полногеномное секвенирование опухолевой ткани и сопоставили нормальную ткань 93 пациентов с раком груди, 33 из которых прошли курс химиотерапии на основе платины. После анализа данных на наличие шести мутационных сигнатур, связанных с HRD, они использовали математическую модель под названием HRDetect, которая, как было показано ранее, предсказывает дефицит BRCA1 и BRCA2, чтобы вычислить оценку HRDetect для каждого рака груди. Девятнадцать раковых опухолей молочной железы имели высокие баллы HRDetect (более 0.7), у 37 были средние баллы (0.005-0.7), а у 37 были низкие баллы (менее 0.005).
Дальнейший анализ показал, что после корректировки статуса мутации BRCA1 / 2 высокие показатели HRDetect были значительно связаны с клиническим улучшением, что оценивалось с помощью рентгенографического уменьшения опухоли после химиотерапии на основе платины. Среди 26 пациентов, которые лечились химиотерапией на основе платины и для которых были доступны данные визуализации, клиническое улучшение наблюдалось у восьми из 11 пациентов, у которых рак молочной железы имел высокие баллы HRDetect, но только у двух из 15 пациентов, у которых рак молочной железы был средний или низкий балл HRDetect. Трое из восьми пациентов с высокими показателями HRDetect, у которых отмечалось клиническое улучшение, имели известные или вероятные патогенные мутации BRCA1 или BRCA2.
Средняя общая продолжительность химиотерапии на основе платины и медиана общей выживаемости составляли 3 месяца и 1 месяц.На 3 года дольше, соответственно, для тех, у кого высокий балл HRDetect, по сравнению с теми, у кого низкий балл HRDetect. Однако авторы предупредили, что эти результаты следует интерпретировать осторожно, поскольку они были рассчитаны на основе данных небольшого числа пациентов.
"Мы обнаружили, что полногеномное секвенирование рака груди может выявить мутационные паттерны, характерные для HRD, которые позволяют идентифицировать пациентов, которые, вероятно, хорошо ответят на химиотерапию на основе платины," сказал Джонс. "Поскольку полногеномное секвенирование становится более доступным, это дает возможность улучшить лечение рака груди.
"Важно отметить, что все семь видов рака с патогенными мутациями BRCA1 или BRCA2 имели высокие показатели HRDetect," добавил он. "Таким образом, наше исследование подтвердило HRDetect с использованием независимой когорты, что важно, поскольку протоколы полногеномного секвенирования могут варьироваться в разных учреждениях."
По словам Джонса, основным ограничением исследования является то, что оно было наблюдательным, то есть исследователи исследовали когорту пациентов на предмет клинически значимой корреляции и, следовательно, не устанавливают причинно-следственную связь. Он объяснил, что для установления причинно-следственной связи потребуется рандомизированное контролируемое исследование, но результаты их исследования, вероятно, будут полезны при разработке такого исследования.
Это исследование было поддержано фондами BC Cancer Foundation. Взносы на оборудование и инфраструктуру поступили от Канадского фонда инноваций и Фонда развития знаний Британской Колумбии. Джонс заявляет об отсутствии конфликта интересов.