Таксаны, группа противораковых препаратов, в которую входят паклитаксел (Taxol®) и доцетаксел (Taxotere®), стали первой линией терапии различных метастатических видов рака. Но, как и в случае со многими химиотерапевтическими агентами, может развиться резистентность, частая проблема при раке груди, яичников, простаты и других формах рака. Теперь исследователи рака из Детской больницы Бостона сообщают о белке, который ранее не был вовлечен в устойчивость к таксану и который потенциально может быть мишенью для лекарств, что делает рак более восприимчивым к химиотерапии.
Исследователи считают, что этот белок, prohibitin1, также может служить биомаркером, позволяя врачам прогнозировать реакцию пациента на химиотерапию с помощью простого анализа крови. Исследование было опубликовано онлайн-изданием Proceedings of the National Academy of Sciences в его раннем онлайн-издании в течение недели с 25 января.
В исследовании, проведенном Брюсом Зеттером, доктором философии Детской программы сосудистой биологии, использовались методы протеомики для сравнения белков, присутствующих в линиях опухолевых клеток человека, чувствительных к таксолу, и устойчивых к таксолу. Исследователи обнаружили, что устойчивые клеточные линии, но не восприимчивые клеточные линии, имели на своей поверхности prohibitin1. Когда они подавили prohibitin1 с помощью методов РНК-интерференции, опухолевые клетки стали более восприимчивыми к таксолу как в культуре клеток, так и у живых мышей с имплантированными опухолями, устойчивыми к таксолу.
Лаборатория Зеттера все еще изучает, почему наличие prohibitin1 на поверхности клетки делает опухолевую клетку устойчивой к таксанам. Но в то же время он считает, что можно не только подавить prohibitin1 для преодоления устойчивости к таксану, но и что его можно также использовать как средство избирательной нацеливания химиотерапии на резистентные раковые клетки.
"Мы работаем над направлением различных противораковых препаратов на устойчивые к таксанам клетки путем присоединения их к соединениям, которые связываются с запретом," Зеттер объясняет. Одно такое соединение уже известно и хорошо работает на животных, воздействуя на другие богатые запретином клетки, но еще предстоит испытать на людях.
По словам исследователей, одного подавления prohibitin1 недостаточно, чтобы сделать рак полностью восприимчивым к таксолу, но его можно сочетать с другими стратегиями, направленными на повышение чувствительности к таксану, такими как нацеливание на другой белок, называемый GST Pi. Известны и другие механизмы устойчивости, но до сих пор не было показано, что они представляют собой эффективные мишени для терапии.
Лаборатория Зеттера также пытается разработать запретитин1 в качестве биомаркера устойчивости к таксану, который врачи могли бы использовать в клинике. Поскольку он находится на поверхности клетки, Zetter считает, что prohibitin1 может циркулировать в крови, где его можно легко обнаружить. Его лаборатория ведет переговоры с несколькими онкологическими центрами о получении образцов сыворотки от пациентов, которые реагировали и не реагировали на таксол, чтобы можно было измерить и сравнить уровни запрета 1.
Зеттер отмечает, что prohibitin1 можно было легко упустить из виду, и он был обнаружен только потому, что команде пришлось специально исследовать белки в клеточной мембране, а не просто проводить протеомный анализ всей клетки.
"Интересным открытием было то, что запретитин – это не просто еще один сверхэкспрессируемый белок," Зеттер говорит. "Он был активирован в первую очередь на клеточной поверхности. Когда мы смотрели на всю клетку, абсолютное количество запрета не изменилось. Вместо этого запретитин перемещался изнутри клетки на поверхность клетки. Он переместился из одного места в другое, и когда это произошло, опухолевые клетки стали устойчивыми к таксанам. Тот факт, что он перемещается на поверхность клетки, также облегчает направление к нему лекарств."