Смертоносный двуличный белок стимулирует рост рака и калечит мстителей Т-клеток

Ученые расшифровали ключевую стратегию раковых клеток, которая позволяет им перехитрить иммунную систему и повысить шансы на выживание с помощью смертоносного "двусторонний белок" что напоминает двуликую фигуру в древнеримской мифологии.

Рак генетически запрограммирован на выживание любой ценой, даже если этот квест означает убийство хозяина, что слишком часто бывает, когда злокачественное новообразование становится метастатическим. Основным средством лечения опухолей является цитокин под названием TGF-β1 – или просто TGF-β для краткости – молекула, которую иммунобиологи в Швейцарии назвали «молекулой» "двусторонний белок." Название происходит от сложной биологической роли, которую играет TGF-β – он может как подавлять, так и способствовать росту опухолей человека. Одна из его ключевых ролей – подавление активности Т-лимфоцитов по уничтожению рака.

Во многих отношениях TGF-β очень похож на древнеримского бога Януса, у которого также было два лица, символизирующие резкие различия, которые он играл в мифологии. Одно лицо Януса смотрело в будущее; другой пристально смотрел в прошлое.

Доктор. Сара Димело, иммунобиолог из Базельского университета, и группа исследователей пролили новый свет на клеточно-специфические эффекты TGF-β, открытия, которые могут проложить путь к новым методам лечения, которые сосредотачиваются на вредных свойствах протеин, не теряя своих преимуществ.

"Многие типы опухолей продуцируют TGF-β в больших количествах, что связано с метастазированием и плохим прогнозом для пациентов," Димело указала, подчеркнув, что "опухолевые активности TGF-β включают нарушение регуляции клеточного цикла, повышенное образование внеклеточного матрикса, ангиогенез и, что наиболее важно, ингибирование противоопухолевого Т-клеточного иммунитета."

Какими бы обширными ни были эти действия, сложность TGF-β еще глубже, как выяснили Димело и ее коллеги. И хотя сложно представить белок с двумя кардинально разными "лица," может быть даже труднее рассмотреть раковые клетки, проявляющие такие черты, как хитрость и обман. Но исследования, проводимые Базельским университетом и сотрудничающими лабораториями, показали, что TGF-β не только является двусторонним белком, но и является белком, который кажется почти макиавеллистским в своей деятельности.

Белок не только подавляет противоопухолевую активность Т-клеток, но и другие противоопухолевые возможности, создаваемые иммунной системой, что позволяет TGF-β в одиночку повредить аспекты противоопухолевого вооружения организма. Димело и ее коллеги обнаружили, что TGF-β осуществляет это подавление, инициируя мощную сигнальную активность, которая подрывает усилия Т-клеток по сдерживанию рака.

Одной из основных функций TGF-β, управляющих опухолью, является запуск процесса ангиогенеза, разрастание кровеносных сосудов. Новая сосудистая сеть позволяет опухоли подключаться к кровоснабжению своего хозяина, из которого рак собирает питательные вещества для поддержки своего роста и распространения.

Тем не менее, каким бы разрушительным ни был TGF-β в прогрессировании рака, этот белок имеет совершенно другой характер "лицо" в здоровой ткани, точно так же, как одно лицо Януса было драматической противоположностью другого.

TGF-β1 означает трансформирующий фактор роста бета-1, полипептид и член обширного суперсемейства цитокинов. Это секретируемый белок с множеством полезных биологических ролей. К ним относятся дифференцировка и пролиферация клеток, а также инициирование апоптоза или запрограммированной гибели клеток. TGF-β играет эти полезные роли во всем организме и присутствует практически во всех тканях. Его особенно много в почках, легких, костях и плаценте.

Тем не менее, Димело и ее команда, которые сообщили о своем исследовании в журнале Science Signaling, обнаружили, что огромные количества TGF-β секретируются опухолями не только для того, чтобы способствовать образованию кровеносных сосудов опухоли, но и для изменения цикла роста клеток.

В центре своего исследования Димелоа и ее исследователи проанализировали образцы жидкости, выделяемой различными метастатическими опухолями человека. Они также отслеживали, как эти жидкости, в которых много TGF-β, влияют на CD4 + Т-клетки. Они обнаружили, что секретируемый опухолью TGF-β нарушает метаболизм и митохондриальную активность CD4 + Т-клеток. TGF-β дополнительно блокировал выработку гамма-интерферона, ключевой противоопухолевой молекулы.

Димело и ее команда проследили этот пагубный эффект на увеличение фосфорилирования белков SMAD в митохондриях CD4 + Т-клеток. SMAD представляют собой подсемейство внутриклеточных белков, которые доставляют внеклеточные сигналы от TGF-β, что приводит к активации транскрипции нижележащих генов, которые регулируют рост и деление клеток.

Это воздействие на митохондрии оказывает разрушительное воздействие на целый ряд видов рака, потому что "TGF-β существенно нарушает АТФ-сопряженное дыхание CD4 + Т-клеток и специфически ингибирует митохондриальный комплекс 5," Димело и ее команда написали в своей исследовательской работе, что касается фермента АТФ-синтазы.

АТФ-синтаза, которая выглядит как турбина и функционирует как машина, производит энергию в форме аденозинтрифосфата, АТФ, основного источника клеточной энергии. Без АТФ CD4 + Т-клетки – бессильная армия.

"Эти результаты, которые имеют значение для противоопухолевого иммунитета человека, предполагают, что TGF-β напрямую воздействует на метаболизм Т-клеток, тем самым уменьшая функцию Т-клеток за счет метаболического паралича," команда пришла к выводу.

Димело и ее коллеги также обнаружили, что пагубные последствия, вызванные "плохой" лицо TGF-β одинаково для различных видов рака. В результате своих выводов исследователи предлагают разработать небольшую молекулу, которая выборочно ориентирована на генерируемый опухолью TGF-β и его влияние на CD4 + Т-клетки.

По словам Димелой: "Эти данные о TGF-β согласуются с его обилием в опухолевых участках и предполагают, что выборочное устранение его парализующего воздействия на метаболизм Т-клеток может быть эффективной терапией для некоторых видов рака."

VIRTU-VIRUS.RU