Эшли Шаффер, доктор философии.D., доцент кафедры генетики Медицинского факультета Университета Кейс Вестерн Резерв и группа глобальных экспертов по генетике обнаружили генетическую мутацию и неправильный процесс развития, который она запускает, вызывая изнурительное расстройство мозга у детей.
Результаты, опубликованные в Nature Genetics, идентифицируют мутации в гене альфа-N-катенина (он же CTNNA2), который способствует адгезии клеток и вызывает пахигирию, один из самых серьезных дефектов развития мозга у людей. Большинство пациентов имеют серьезные интеллектуальные нарушения, не могут ходить или ухаживать за собой. У детей, у которых диагностировано редкое заболевание, ожидаемая продолжительность жизни около 10 лет.
Пахигирия характеризуется аномальным движением нервных клеток головного мозга, известных как нейроны, во время развития мозга и нервной системы. Используя генетическое секвенирование и изучив три семьи, затронутые болезнью, исследовательская группа обнаружила, что у детей с пахигирией есть мутации в обеих копиях гена CTNNA2, причем каждое изменение происходит от одного из родителей. Мутация приводит к потере CTNNA2, что, как затем показали исследователи, влияет на то, как нервные клетки перемещаются от своего источника в развивающемся мозгу к конечному пункту назначения в том, что в конечном итоге становится неокортексом, процесс, называемый миграцией нейронов. Неокортекс контролирует язык, сознание, сенсорное восприятие и другие жизненно важные функции. Миграция нейронов – очень сложный процесс, опосредованный многочисленными внутриклеточными сигнальными путями.
"Наше открытие, что мутации альфа-N-катенина вызывают пахигирию, является важным шагом в понимании того, как регулируется развитие нейронов," сказал Шаффер, первый автор исследования и ученый с горы Синай.
В частности, в здоровом мозге CTNNA2 связывается с актином, белком, который контролирует форму клетки и помогает нейронам занять правильное положение в корковых слоях мозга. Это связывание предотвращает связывание другого белка, называемого ARP2 / 3, с актином. Но исследовательская группа обнаружила, что когда CTNNA2 отсутствует из-за генетической мутации, чрезмерное количество ARP2 / 3 связывается с актином, в конечном итоге нарушая механизмы, необходимые для соответствующей миграции и разветвления нервных клеток. В частности, результирующая избыточная активность ARP2 / 3 приводит к чрезмерному разветвлению, что ухудшает рост и стабильность нейронов. Открытие повышает возможность генной инженерии с помощью таких методов, как CRISPR-Cas9.
На протяжении десятилетий было известно, что скоординированная регуляция актинового цитоскелета имеет решающее значение для правильного позиционирования нейронов в головном мозге. (Цитоскелет – это сеть белковых нитей и микротрубочек, которые поддерживают клетку, придавая ей форму. Он также играет ключевую роль в транспорте молекул, делении клеток и передаче сигналов.) Как актиновый цитоскелет регулируется на молекулярном уровне в нейронах, не было полностью ясно. Новые результаты Шаффера и его коллег помогают устранить этот недостаток.
Помимо открытия ключевого гена, ответственного за пахигирию, и описания того, как работают его механизмы, исследователи обнаружили разновидность этого состояния. Обычно в случаях пахигирии передняя или задняя часть мозга имеет гладкие, неморщинистые поверхности мозга. При нормальном развитии мозга эти области извилистые, внешне напоминающие цветную капусту. В трех изученных семьях исследователи обнаружили, что и передняя, и задняя части мозга были гладкими. "Тот факт, что мы обнаружили эту уникальную особенность, привел нас к выводу, что новый ген, ранее не связанный с пахигирией, ответственен за. Это оказалось так," сказал Шаффер.
Члены команды, в которую входят исследователи со всей страны.S., Ближний Восток, Индия и Европа будут дополнительно изучать последствия своих открытий для людей с однокопийными мутациями гена CTNNA2, страдающих эпилепсией, аутизмом и шизофренией.