Миотоническая дистрофия нарушает нормальный контроль экспрессии генов в сердце

Миотоническая дистрофия нарушает нормальный контроль экспрессии генов в сердце

Нарушение сети транскрипции, контролируемой MEF2, в сердечной ткани людей с миотонической дистрофией 1 типа – унаследованной формой мышечной дистрофии с симптомами, начинающимися в раннем взрослом возрасте – влияет на активность мельчайших кусочков генетического материала, называемых микроРНК, ответственных за тонкую настройку экспрессии белки, говорят исследователи из Медицинского колледжа Бейлора в отчете, опубликованном в журнале Cell Reports.

Нарушение работы сердца, связанное с его способностью правильно биться, является второй наиболее частой причиной смерти при этом заболевании, сказал доктор. Томас Купер, профессор патологии & иммунология в Бейлоре и автор-корреспондент отчета.

"Наши исследования как на мышах, так и на тканях сердца человека выявили множество пораженных микроРНК," сказал Купер.

Миотоническая дистрофия возникает из-за того, что части гена DMPK (dystrophia myotonica-протеинкиназа) дублируются аномально, что приводит к так называемому триплетному повтору. В то время как большинство исследований миотонической дистрофии сосредоточено на проблемах, связанных с типами информационных РНК, полученных из генов путем измененного сплайсинга, это исследование демонстрирует дополнительные проблемы с экспрессией микроРНК. Ауинаш Калсотра, доцент кафедры биохимии и первый автор исследования, который теперь основал свою собственную исследовательскую группу в Университете штата Иллинойс, Урбана-Шампейн.

Купер, Калсотра и их коллеги проверили около 500 микроРНК и обнаружили 54 пораженных. Скрининг человеческих клеток миотонической дистрофии выявил 20 клеток, уровень которых снижается в сердечной ткани пациентов с миотонической дистрофией. МикроРНК поддерживают надлежащую активность генов, поэтому аномальные уровни микроРНК могут вызвать заболевание.

Изучая, почему микроРНК были аномальными, исследователи обнаружили, что белок, контролирующий их экспрессию, фактор транскрипции MEF2, был аномально низким в ткани миотонической дистрофии сердца.

МикроРНК – это довольно недавно признанные генетические акторы, которые точно настраивают уровни информационной РНК, которая переносит генетический код в ту часть клетки, где производятся белки. В этом случае MEF2 влияет не только на уровень активности генов, но и на эти части РНК, которые точно настраивают белки, связанные с генами.

"Это сместило фокус исследований. Теперь задействован фактор транскрипции," Купер сказал. Факторы транскрипции контролируют экспрессию генов (уровни активности). Поскольку MEF2 контролирует многие другие гены в дополнение к генам микроРНК, результаты выявляют дополнительные аномалии, которые могут помочь объяснить некоторые особенности заболевания.

Например, сказал Купер, аберрантные микроРНК приводят к включению клеточных факторов, которые не следует включать. Эти микроРНК влияют на белок CELF1, который активируется при заболевании.

"Регулирование генов очень динамично и точно настраивается на изменение условий," он сказал. "Аномалия, вызывающая это заболевание, нарушает работу большой сети и, таким образом, имеет множество последствий"

В этой работе принимали участие также Рави К. Сингх и Чад Дж. Крейтон из Бейлора, Приятанш Гурха и Аманда Дж. Уорд, ранее работавший в Бэйлоре, а теперь в Центре медицинских наук Техасского университета в Хьюстоне и в Isis Pharmaceuticals в Карлсбаде, Калифорния., соответственно.

VIRTU-VIRUS.RU