Новое исследование, проведенное учеными из Института обучения и памяти Пикауэра при Массачусетском технологическом институте, показало, что белок CPG2 значительно менее распространен в мозге людей с биполярным расстройством (BD), и показывает, как специфические мутации в гене SYNE1, который кодирует белок, подрывают его экспрессия и ее функция в нейронах.
Под руководством Элли Недиви, профессора кафедры биологии, мозга и когнитивных наук Массачусетского технологического института и бывшего постдока Метте Ратье, исследование выходит за рамки простого сообщения о связях между генетическими вариациями и психическими заболеваниями. Вместо этого анализ и эксперименты команды показывают, как набор генетических различий у пациентов с биполярным расстройством может привести к определенной физиологической дисфункции соединений нейронных цепей или синапсов в головном мозге.
По словам Недиви, механистические детали и специфичность результатов предоставляют новую и потенциально важную информацию для разработки новых стратегий лечения и улучшения диагностики.
"Это редкая ситуация, когда люди могут связать мутации, генетически связанные с повышенным риском психического расстройства, с основной клеточной дисфункцией," сказал Недиви, старший автор онлайн-исследования в области молекулярной психиатрии. "Для биполярного расстройства это может быть единственный."
Исследователи не предполагают, что вариации SYNE1, связанные с CPG2, являются "причина" биполярного расстройства, но скорее они, вероятно, в значительной степени способствуют восприимчивости к заболеванию. Примечательно, что они обнаружили, что иногда для того, чтобы значительная дисфункция стала очевидной на лабораторных моделях, требовались комбинации вариантов, а не отдельные генетические различия.
"Наши данные соответствуют генетической архитектуре BD, вероятно, с участием кластеров как регуляторных, так и кодирующих белки вариантов, чей совокупный вклад в фенотип является важной частью головоломки, содержащей другие факторы риска и защиты, влияющие на восприимчивость к BD," авторы написали.
CPG2 в биполярном мозге
За годы фундаментальных исследований синапсов Недиви обнаружил CPG2, белок, экспрессирующийся в ответ на нервную активность, который помогает регулировать количество рецепторов нейротрансмиттера глутамата в возбуждающих синапсах. Регулирование количества рецепторов глутамата является ключевым механизмом для модуляции силы связей в цепях мозга. Когда генетические исследования определили SYNE1 как ген риска, специфичный для биполярного расстройства, команда Недиви осознала возможность пролить свет на клеточные механизмы этого разрушительного психоневрологического расстройства, типичным примером которого являются повторяющиеся эпизоды мании и депрессии.
В новом исследовании Ратье руководил исследованием того, как CPG2 может отличаться у людей с этим заболеванием. Для этого она собрала образцы посмертной ткани мозга из шести банков головного мозга. Образцы включали ткани людей, у которых было диагностировано биполярное расстройство, людей с психоневрологическими расстройствами с сопутствующими симптомами, такими как депрессия или шизофрения, и людей, у которых не было ни одного из этих заболеваний. Только в образцах от людей с биполярным расстройством CPG2 был значительно ниже. Другие ключевые синаптические белки не были однозначно ниже у пациентов с биполярным расстройством.
"Наши результаты показывают специфическую корреляцию между низким уровнем CPG2 и частотой BD, которая не характерна для пациентов с шизофренией или большой депрессией," авторы написали.
Оттуда они использовали методы глубокого секвенирования на одних и тех же образцах мозга для поиска генетических вариаций в областях SYNE1 пациентов с BD с пониженным уровнем CPG2. Они специально рассмотрели те, которые расположены в областях гена, которые могут регулировать экспрессию CPG2 и, следовательно, его численность.
Между тем, они также прочесали геномные базы данных, чтобы идентифицировать генетические варианты в областях гена, кодирующего CPG2. Эти мутации могут отрицательно повлиять на построение и функционирование белка.
Изучение эффектов
Затем исследователи провели серию экспериментов, чтобы проверить физиологические последствия как регуляторных вариантов, так и вариантов кодирования белков, обнаруженных у пациентов с BD.
Чтобы проверить влияние некодирующих вариантов на экспрессию CPG2, они клонировали промоторные области CPG2 гена SYNE1 человека и прикрепили их к «репортеру», который измерял бы, насколько они эффективны в управлении экспрессией белка в культивируемых нейронах. Затем они сравнили их с теми же регионами, клонированными от пациентов с BD, которые содержали определенные варианты индивидуально или в комбинации. Некоторые из них не влияли на способность нейронов экспрессировать CPG2, но некоторые оказывали глубокое влияние. В двух случаях пары вариантов (но ни один из них по отдельности) также снижали экспрессию CPG2.
Ранее лаборатория Недиви показала, что человеческий CPG2 можно использовать для замены крысиного CPG2 в культуральных нейронах, и что он работает таким же образом для регулирования уровней рецепторов глутамата. Используя этот анализ, они проверили, какой из вариантов кодирования может вызывать проблемы с клеточной функцией CPG2. Они обнаружили конкретных виновников, которые либо снижали способность CPG2 располагаться в "шипы" которые содержат возбуждающие синапсы или снижают правильную цикличность глутаматных рецепторов в синапсах.
Полученные данные показывают, как генетические вариации, связанные с BD, нарушают уровни и функцию белка, важного для синаптической активности и, следовательно, здоровья нервных связей. Остается показать, как эти клеточные дефициты проявляются как биополярное расстройство.
Лаборатория Недиви планирует дальнейшие исследования, включая оценку поведенческих последствий изменяющих различий вариантов у лабораторных животных. Другой – более глубоко взглянуть на то, как варианты влияют на цикл глутаматных рецепторов и есть ли способы исправить это. Наконец, по ее словам, она хочет продолжить исследование образцов человека, чтобы получить более полное представление о том, как конкретные комбинации вариантов, влияющих на CPG2, связаны с риском и проявлением заболевания.