
Амеба Naegleria fowleri обычно встречается в теплых бассейнах, озерах и реках. В редких случаях амеба может заразить здорового человека и вызвать тяжелый первичный амебный менингоэнцефалит, a "поедание мозгов" болезнь, которая почти всегда заканчивается летальным исходом. За исключением метода проб и ошибок с общими противогрибковыми препаратами, лечения инфекции не существует.
Исследователи из Школы фармации и фармацевтических наук Скаггса Калифорнийского университета в Сан-Диего определили три новых молекулярных мишени для лекарств в N. fowleri и ряд препаратов, которые способны подавлять рост амебы в лабораторной посуде. Некоторые из этих препаратов уже одобрены U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для других целей, таких как противогрибковые средства, тамоксифен и антидепрессант Прозак.
Их результаты опубликованы 13 сентября в PLoS Pathogens.
"Не многие лекарства могут преодолевать гематоэнцефалический барьер," сказала старший автор Лариса Подуст, к.D., доцент фармацевтической школы Skaggs. "Даже если лекарство может подавить или убить амебу в блюде, оно не подействует на животное-хозяина, если не попадет в мозг. Вот почему мы начали с лекарств, известных своим воздействием на мозг." Подуст руководил исследованием с соавторами Анжаном Дебнатом, Ph.D., доцент фармацевтической школы Skaggs и Вэньсю Чжоу, доктор философии.D., Техасского технологического университета.
Подуст и команда начали с расследования N. Путь биосинтеза стеролов Фаулери – ряд ферментов, которые строят внешнюю мембрану амебы. Они ингибировали три из этих ферментов, чтобы увидеть, как это повлияет на жизнеспособность организма. Исследователи обнаружили, что все три фермента могут стать хорошими мишенями для лекарств. Один из них, стеролизомераза, похож на человеческий рецептор, который, как известно, играет роль в неврологических состояниях человека, таких как зависимость, амнезия, боль и депрессия.
Затем исследователи протестировали ряд препаратов, уже известных как ингибирующие эти ферменты, на их способность ингибировать N. рост Фаулери в лаборатории. Все 13 новых препаратов, которые они тестировали, были более сильными, чем милтефозин, исследуемый препарат, который в настоящее время рекомендован Университетом США.S. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) для лечения первичного амебного менингоэнцефалита в сочетании с другими лекарствами.
Например, пока на это уходит 54.5 микромолей (мкМ) милтефозина, чтобы остановить рост половины амеб, растущих в чашке, потребовалось всего 5 микромолей.8 мкМ тамоксифена и 31.8 мкМ прозака. Тамоксифен и прозак ингибируют два разных фермента в N. Путь биосинтеза стеролов Фаулери. Когда исследователи объединили более низкую дозу тамоксифена с лекарствами, которые ингибируют другие ферменты в пути биосинтеза стеролов, они смогли подавить рост 95 процентов азота. Фаулери. Другими словами, комбинированное лечение позволило им подавить больше патогенов, используя более низкие концентрации лекарств.
"Переназначение лекарств является подходящей стратегией для борьбы с этой инфекцией, поскольку у фармацевтической промышленности мало экономических стимулов для разработки новых лекарств для лечения этих редких заболеваний," Дебнат сказал. "Уже одобренные препараты могут также сократить время и расходы, необходимые для разработки препарата из лаборатории в клинику."
По данным CDC, только четверо из 143 человек, инфицированных N. Фаулери в U.S. с 1962 по 2017 гг. сохранились. Однако количество университетских лабораторий, проводящих исследования по N. fowleri немногочисленны, отчасти из-за ответственности за риски лабораторной безопасности. Центр открытий и инноваций в области паразитарных заболеваний при Школе фармации и фармацевтических наук Скэггса в Калифорнийском университете в Сан-Диего является домом только для одной из шести университетских лабораторий по всему миру, проводящих исследования по открытию новых лекарств на живом N. fowleri, и, судя по текущим публикациям, единственный университет в США.S. с мышиной моделью инфекции.