Это довольно распространенное генетическое заболевание, которое может проявляться в виде серии темных пятен на коже и приводить к множеству заболеваний – от опухолей до преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний.
Исследователи Медицинского колледжа Джорджии надеются, что их исследования того, как нейрофиброматоз 1, или NF1, может опасно утолщать или истончать стенки кровеносных сосудов, однажды помогут врачам лучше выявлять и лечить этих молодых пациентов с сердечно-сосудистым риском.
"Как вы понимаете, они лежат на обоих концах спектра," сказал доктор. Брайан Стэнсфилд, неонатолог и врач-ученый в MCG и Детской больнице Джорджии. Он говорит о двух, казалось бы, несопоставимых проблемах кровеносных сосудов. Артериальный стеноз препятствует кровотоку из-за утолщения и жесткости стенок артерий, что подвергает пациентов риску гипертонии и инсульта. Аневризмы аорты ослабляют стенки, делая пациентов уязвимыми для кровотечения.
"Понимание того, что в них может быть похожего, может помочь нам лучше понять и то, и другое одновременно," сказал Стэнсфилд. Недавно он получил грант на развитие ученых Американской кардиологической ассоциации и премию нового исследователя от программ медицинских исследований, проводимых Конгрессом США.S. Министерство обороны, которое помогает ему в этом.
Около семи процентов пациентов с NF1, примерно от 50 000 до 70 000 во всем мире, имеют сердечно-сосудистые осложнения. Дети могут родиться со сложными пороками сердца и / или развить артериальный стеноз или аневризмы к тому времени, когда они достигнут подросткового возраста.
Ген NF1 вырабатывает нейрофибромин, огромный белок, обнаруженный во всех клетках, который является естественным супрессором опухолей и антиклеточным пролифератором. Похоже, что он работает в основном за счет подавления активности семейства белков, называемых Ras. Ras присутствует во всех клетках и, когда он включается факторами роста, в свою очередь включает другие белки, которые обеспечивают рост, дифференциацию и выживание клеток.
"Ras связывает внеклеточный сигнал с внутриклеточной средой," Стэнсфилд сказал. Однако мутации NF1 делают нейрофибромин дисфункциональным и замедляют рост клеток.
"По сути, это рак сердечно-сосудистой системы," он сказал. "Если вы думаете о злокачественных новообразованиях, то это безудержный рост клеток, который вызывает эту проблему, и артериальный стеноз очень хорошо имитирует это. Артериальный стеноз – это быстрый рост гладкомышечных клеток в области, где их не должно быть."
В его лаборатории есть животные модели с общей мутацией NF1, которая может привести к стенозу артерии и аневризме. При артериальном стенозе исследователи повреждают сонную артерию у мышей с генетической мутацией и без нее, а затем отслеживают оба выздоровления. Стэнсфилд отмечает, что артериальный стеноз чаще всего встречается в почках при NF1, но сонная артерия является более крупным и более доступным кровеносным сосудом для исследовательских целей.
Хотя основные кровеносные сосуды изначально выглядят одинаково у обоих животных, травма ускоряет процесс, который может происходить в NF1, вызывая драматические изменения. "Он инактивирует ген NF1 в достаточной степени, чтобы мы наблюдали нарушение регуляции этого пути," Стэнсфилд сказал.
В то время как стенки любой артерии естественным образом утолщаются как часть процесса заживления, животные с генетической мутацией испытывают увеличение толщины в два-три раза, включая развитие совершенно новой стенки кровеносного сосуда или интимы. Более жесткий результат, по-видимому, представляет собой преувеличенную реакцию гладкомышечных клеток, которые обычно позволяют кровеносным сосудам быть эластичными и легко справляются с изменяющимися объемами крови.
Когда они посмотрели дальше, исследователи MCG обнаружили, что у мышей с мутантом NF1 увеличилось количество иммунных клеток, называемых макрофагами, которые появляются в месте повреждения и доставляют гораздо больше факторов роста. Макрофаги – это нормальная реакция организма на травмы, которые обычно помогают избавляться от мусора. Но в этом случае они "действительно стимулирует деление гладкомышечных клеток," Стэнсфилд сказал. Макрофаги также производят повышенный уровень активных форм кислорода, естественного побочного продукта использования кислорода, который может нанести серьезный ущерб клеткам на более высоких уровнях. Теперь они внимательно изучают эти макрофаги.
Похожий сценарий, по-видимому, вызывает образование аневризм у мутантных мышей. Но здесь мыши также производят больше матричных металлопротеиназ, ферментов, которые могут разрезать и разрушать такие вещи, как клеточные рецепторы, и поощряют множество разнообразных клеточных поведений от пролиферации до самоубийства. Также наблюдается деградация эластичной пластинки, слоев эластичной ткани, обнаруженной в гладких мышцах.
Исследователи подозревают, что дисфункциональный нейрофибромин является основным участником реактивных форм кислорода и воспаления в этом сценарии, а кровь с дефицитом нейрофибромина или кроветворные клетки, которые также устремляются на сцену, являются важными медиаторами образования аневризмы. Фактически, они уже показали, что, трансплантируя костный мозг от NF1-мутантной мыши нормальной мыши, они могут воспроизвести большую часть нездоровой склонности к образованию аневризм. Новые исследования направлены на лучшее понимание роли Ras в формировании ослабленных кровеносных сосудов.
NF1 встречается у 1 из 3000-4000 человек в США. По данным Национального института неврологических расстройств и инсульта, это заболевание может передаваться по наследству, но мутации возникают спонтанно у 30-50 процентов людей, и состояние имеет тенденцию к прогрессированию.
Дети получают две копии гена NF1, по одной от каждого родителя. Хотя более вероятно, что одна копия является нормальной, если обе имеют мутации, у детей есть так называемый второй удар, который увеличивает вероятность того, что у них будет более одного из множества потенциальных проблем, которые также включают рак, болезни костей и когнитивные проблемы. Фактически, когда у мышей нокаутированы обе копии гена NF1, они не выживают, сказал Стэнсфилд.
Наиболее частым проявлением NF1 являются нейрофибромы, эластичные массы, которые могут образовываться на коже или внутри органов, когда несколько типов клеток ненормально размножаются. Фактически, по данным NINDS, NF1 является наиболее распространенным из группы генетических заболеваний, вызывающих рост опухолей в нервной системе. По данным Национального института рака, более 30 процентов всех случаев рака у человека вызваны мутациями генов семейства Ras.