Исследователи из Финляндии обнаружили комбинацию лекарств, которая взаимодействует с онкобелком раковых клеток MYC, который в больших количествах вызывает самоуничтожение раковых клеток. Когда эта комбинация усиливается усиливающей иммунную систему терапией анти-PD-1, у мышей можно наблюдать более эффективный и продолжительный терапевтический эффект. Эти результаты открывают путь к новым стратегиям комбинированного лечения, направленным на использование естественных защитных сил организма для борьбы с раком.
MYC, ген с высоким потенциалом инициирования рака, сверхэкспрессируется более чем в 40 процентах случаев рака груди. Хотя MYC программирует клетки рака груди для создания большего количества макромолекул (анаболический метаболизм), он также создает метаболическую уязвимость, делая их более чувствительными к такому типу гибели клеток, как апоптоз. Директор по исследованиям Юха Клефстрем, Ph.D., Университет Хельсинки, Финляндия, долгое время работал над тем, чтобы использовать этот сенсибилизирующий эффект апоптоза MYC в борьбе с раком.
Клефстрем и его исследовательская группа обнаружили, что из-за этой уязвимости раковые клетки можно атаковать с помощью "коктейль с наркотиками" который включает лекарство от диабета метформин и венетоклакс, ингибитор белка BCL-2, который может вызывать апоптоз в раковых клетках. Группа определила метформин в поисках лекарств, которые могут усилить действие венетоклакса, вызывающего апоптоз. Венетоклакс был одобрен для лечения некоторых лейкозов, но еще не одобрен для лечения рака груди.
"Эта комбинация лекарств использует определенные метаболические уязвимости, которые высокие уровни MYC создают в опухолевых клетках. Метформин и венетоклакс при совместном применении убивали клетки опухоли груди в культуре и блокировали рост опухоли в моделях рака груди на животных. Кроме того, препараты эффективно убивали подлинную ткань рака груди, пожертвованную пациентами с раком груди. Образцы рака груди были взяты только что после операций, проведенных в университетской больнице Хельсинки," Доктор. Klefstrom говорит.
Однако вскоре исследователи обнаружили, что лечение метформином и венетоклаксом сдерживало опухоли только до тех пор, пока мышей с имплантированными опухолями груди активно лечили препаратами; после прекращения лечения опухоли снова выросли. Исследование показывает, что опухоли изначально были заполнены лимфоцитами, убивающими опухоль; однако после лечения они в значительной степени исчезли, а оставшиеся клетки-киллеры экспрессировали PD-1, маркер истощения иммунных клеток.
Чтобы помочь иммунным клеткам лучше бороться с опухолью, исследователи разработали новую стратегию лечения. Во-первых, они поражают опухоли груди препаратами, вызывающими апоптоз, метформином и венетоклаксом, чтобы уменьшить размер опухоли и разбудить лимфоциты-киллеры. После хирургического удаления первичных опухолей мышей лечили тройной комбинацией: метформин, венетоклакс и антитело, нацеленное на PD-1, которое используется в иммунотерапии для поддержания активности клеток-киллеров в течение длительного времени.
"Благодаря этой комбинации выживаемость мышей с имплантированными опухолями была значительно увеличена по сравнению с мышами, которым вводили только одиночные или двойные комбинации," Klefstrom говорит.
Клефстрем подчеркивает, что это прекрасный пример трансляционного исследования, в основном направленного на то, чтобы перенести исследование со скамейки к больнице. Ключевые специалисты из Университета Хельсинки и Университетской больницы Хельсинки (HUS) – фундаментальные исследователи, патологи, хирурги и онкологи – все были вовлечены на самых ранних этапах исследования.
Первый автор исследования Dr. Хайди Хайкала отмечает: "Удивительно, как мы смогли донести открытие от лабораторных до дверей онкологических клиник за время, равное одному кандидату наук.D. проект. Мы очень рады нашим открытиям и надеемся, что они принесут пользу пациентам с раком груди."
"Это отличный пример того, как ученые в академических кругах, используя узкоспециализированные модели опухолей и применяя свои уникальные идеи, могут внести свой вклад в открытие потенциальных новых методов лечения людей с раком. Это также свидетельство больших исследований, проводимых в небольших странах, таких как Финляндия," говорит Джоэл Леверсон, доктор философии.D., старший научный руководитель AbbVie и один из ведущих авторов исследования.
"Наконец-то у нас есть комбинация лекарств, которая эффективно использует апоптотическую функцию MYC, и, что наиболее важно, эти лекарства могут быть протестированы в клинике на реальных пациентах. В настоящее время мы упорно работаем над следующим шагом," Klefstrom говорит.