(Medical Xpress) – Группа ученых, возглавляемая британскими исследователями рака из Кембриджа, сделала важное открытие в лаборатории, которое может привести к новому лечению лейкемии.
В статье в научном журнале Nature ученые показывают, что химическое вещество под названием I-BET151 может убивать клетки лейкемии, выращенные в лаборатории, и эффективно лечить мышей с этим заболеванием. И хотя это еще довольно рано, исследователи надеются, что потенциальное новое лекарство будет отправлено на клинические испытания как можно скорее.
Помимо этих впечатляющих результатов, еще одна вещь, которая делает эту новую разработку такой захватывающей, – это то, как работает I-BET151.
Вот короткое видео, в котором ведущие исследователи профессор Тони Кузаридес и доктор Брайан Хантли рассказывают о своем открытии и о том, что оно может означать для людей, больных лейкемией:
Проблема MLL
Исследователи во главе с профессором Тони Кузаридесом, доктором Брайаном Хантли и доктором Марком Доусоном нацелились на тип рака, называемый лейкозом смешанного происхождения (MLL), который ранее считался формой острого лимфобластного лейкоза, но теперь считается отдельным заболеванием. MLL является наиболее распространенным типом лейкемии у детей в возрасте до 2 лет и составляет до одного из 10 случаев лейкемии у взрослых.
Хотя выживаемость от лейкемии значительно увеличилась в последние годы, эта конкретная форма заболевания остается трудно поддающейся лечению и часто возвращается после терапии. Поэтому нам срочно нужны новые подходы к ее решению.
Одной из причин, по которой болезнь настолько агрессивна, является присутствие необычных молекул, называемых «белками слияния MLL». в раковых клетках. Они образуются, когда часть гена, кодирующего инструкции по созданию белка под названием MLL, случайно застревает рядом с другим геном (несколько сбивает с толку, ген имеет то же название, что и болезнь).
Белок MLL обычно играет важную роль в производстве клеток крови, включая определенные гены в определенное время, когда и когда они необходимы. Но в отличие от здоровой версии белка с хорошим поведением, гибридные белки MLL выходят из-под контроля, включая кучу несоответствующих генов, которые стимулируют рост лейкозных клеток.
Ученые посчитали, что предотвращение включения этих генов гибридными белками MLL может остановить рост рака. Но сначала они должны были понять, как именно работают слитые белки, чтобы найти лучшую цель для потенциального лечения.
Используя передовые методы анализа белков, исследователи из профессора Кузаридеса ?? Лаборатория порылась внутри клеток, чтобы определить группы белков, которые работают вместе, чтобы включить гены. Интересно то, что они обнаружили, что члены семейства белков ?? известные под общим названием BET белки ?? часто были связаны с белками слияния MLL. Но что они делали?
СТАВКА и гистоны ?? недостающее звено
Команда Кембриджа поняла, что белки BET действуют как «недостающее звено». между гибридными белками MLL и генами, которые они включают. Чтобы объяснить, как это работает, нам нужно немного углубиться в научные подробности о том, как включаются гены.
Гены – это биологические инструкции, закодированные в ДНК ?? длинные цепочки химических ?? букв ?? которые составляют план жизни во всех наших клетках. Но ДНК не разрешается свободно плавать внутри клетки, так как она безнадежно запутается. Чтобы предотвратить это, ДНК аккуратно наматывается на белки в форме шара, называемые гистонами, чтобы сформировать структуру, называемую хроматином. эффект немного похож на ожерелье из бус на нитке.
Гистоны не только важны для поддержания структуры ДНК, они также играют жизненно важную роль, помогая клетке узнать, какие гены должны быть включены или выключены с помощью специальных химических меток, известных как модификации гистонов. Эти метки хроматина часто называют «эпигенетическими». модификации, потому что они предоставляют информацию в дополнение к генетическому коду, найденному в ДНК. Некоторые из этих модификаций привлекают белки, которые включают гены, в то время как другие привлекают белки, которые их отключают.
В этом случае исследователи знали, что определенные модификации гистонов (известные как ацетилированный лизин) были очень привлекательны для белков BET. Не только это, но и белки BET несут слитные белки MLL, которые могут включать гены, вызывающие лейкемию.
Это объясняет, как слитые белки MLL и белки BET действовали вместе, чтобы включить гены, которые вызывают лейкемию. Задача заключалась в том, чтобы понять, как их остановить.
Представляем I-BET151
Для этого исследователи обратились к молекуле под названием I-BET151, разработанной фармацевтической компанией Glaxo Smithkline. Это химическое вещество прикрепляется к той же части белков BET, которые распознают модификации гистонов, и предотвращает их прикрепление к хроматину.
Исследователи пришли к выводу, что, если лекарство может остановить связывание белков BET с хроматином, оно должно помешать им вводить слитые белки MLL. И поскольку слитые белки MLL не вводятся, гены лейкемии не включаются.
Вот диаграмма, поясняющая, что происходит:
Чтобы выяснить, работает ли I-BET151 на практике так же хорошо, как теоретически, исследователи объединились с доктором Хантли и его коллегами, которые являются экспертами в области рака крови.
Сначала ученые протестировали химическое вещество на клетках лейкемии человека, растущих в лаборатории, и получили впечатляющие результаты. Раковые клетки перестали расти и начали умирать. И когда они протестировали I-BET151 на мышах с MLL, результаты были столь же впечатляющими.
Через 40 дней более 60% животных, которым вводили I-BET151, были живы. А у мышей с более устоявшейся агрессивной формой заболевания лекарство все еще было замечательно эффективным, при этом животные, которым вводили I-BET151, выживали намного дольше, чем те, которые получали лечение пустышкой (плацебо).
Почему это важно?
Важно подчеркнуть, что это все еще ранние эксперименты, и химическое вещество еще не совсем готово для тестирования на пациентах с MLL. Но исследователи с оптимизмом смотрят на клинические испытания в недалеком будущем.
Но есть несколько других важных моментов, которые следует отметить в этом исследовании. Для начала, I-BET151 работает совершенно иначе, чем другие лекарства от рака.
Большинство методов лечения либо нацелены на белки внутри или на поверхности раковой клетки, либо напрямую атакуют ДНК. Это первое лекарство от рака, разработанное для нацеливания на определенные эпигенетические модификации и воздействия на активность определенного набора генов.
Существуют экспериментальные лекарства от рака (например, азацитидин), которые могут влиять на определенные эпигенетические модификации, но они имеют гораздо менее точный эффект. Если использовать аналогию, I-BET151 похож на снайперскую пулю, в то время как такие препараты, как азацитидин, – это ружье.
Доказав, что такой подход может работать против MLL в лаборатории, исследователи открыли дверь для возможности того, что I-BET151 ?? или наркотики нравятся ?? может работать и против других видов рака.
Также стоит отметить, что это хорошая демонстрация важности сотрудничества между учеными и клиницистами в разработке новых методов лечения рака. то, что мы надеемся поощрять через нашу сеть онкологических центров Великобритании.
Наконец, важно подчеркнуть, что это кульминация многолетних детальных лабораторных исследований эпигенетических модификаций и активности генов. Требуется время, чтобы воплотить фундаментальные открытия о природе раковых клеток в новые методы лечения пациентов, и мы финансируем профессора Кузаридеса и его команду с начала 1990-х годов.
Такое долгосрочное финансирование фундаментальных биологических исследований жизненно важно, если мы хотим продолжать добиваться прогресса в борьбе с раком в будущем.