Каждый 10000-й американец страдает от болезни, и большинство начинает появляться симптомы в среднем возрасте, поскольку они развивают судорожные движения – и поскольку эти пациенты все больше и больше теряют мозговые нейроны, они скользят в деменцию. Но новое исследование предполагает, что эти признаки могут быть последним проявлением болезни, которая происходит намного ранее в первых шагах эмбрионального развития.Команда в Рокфеллере во главе с Али Бривэнлоу, профессором Роберта и Харриет Хейлбранн, разработала систему, чтобы смоделировать Хантингтон в человеческих эмбриональных стволовых клетках впервые.
В отчете, опубликованном в развитии, они описывают отклонения на ранней стадии в способе, которым нейроны Хантингтона смотрят, и как эти клетки формируют большие структуры, которые не были ранее связаны с болезнью.«Наше исследование поддерживает идею, что первое домино выдвинуто вскоре после оплодотворения», говорит Бривэнлоу, «и у которого есть последствия в конечном счете. Заключительные падения домино спустя десятилетия после рождения, когда признаки заметны».
Результаты имеют последствия для того, как лучше всего приблизиться к рассмотрению беспорядка и могли в конечном счете привести к эффективным методам лечения.Новый инструментХантингтон – одна из нескольких болезней с прямым генетическим преступником: Сто процентов людей с видоизмененной формой Huntingtin (HTT) ген заболевают болезнью.
Мутация принимает форму дополнительной ДНК и заставляет ген производить более-длинный-,-чем-нормальный белок. Сама ДНК появляется в форме повторяющейся последовательности, и чем больше повторений, там, тем ранее болезнь начинается.Исследование в области Хантингтона к настоящему времени положилось в большой степени на модели животных болезни и оставило много ключевых вопросов оставшимися без ответа.
Например, ученые не были в состоянии решить то, что обычно функционирует генные подачи HTT, или как его мутация создает проблемы в мозгу.Подозревая, что болезнь работает по-другому в людях, мозги которых намного больше и более сложны, чем те из животных лаборатории, Brivanlou, наряду с научными сотрудниками Альбертом Рузо и Хутором Сути, разработал основанную на клетке человеческую систему для их исследования.
Они использовали генную технологию редактирования CRISPR, чтобы спроектировать серию человеческих линий эмбриональной стволовой клетки, которые были идентичны кроме количества повторений ДНК, которые произошли в концах их генов HTT.«Мы начали видеть вещи, которые были абсолютно неожиданны», говорит Бривэнлоу. «В клеточных линиях с видоизмененным HTT мы видели гигантские клетки. Это было похоже на джунгли дезорганизации».
Когда клетки делятся, они, как правило, каждый сохраняет ядра. Однако некоторые из этих увеличенных, видоизмененных клеток щеголяли до 12 ядер – предполагающий, что нейрогенез или поколение новых нейронов, был затронут. Разрушение было непосредственно пропорционально тому, сколько повторений присутствовало в мутации: Чем больше повторений там было, тем появились более многоядерные нейроны.
«Наша работа добавляет к доказательствам, что есть непризнанный аспект развития к патологии», говорит Бривэнлоу. «Хантингтон может не быть просто нейродегенеративным заболеванием, но также и болезнью нейроразвития».Токсичный или важный?Лечения Хантингтона, как правило, сосредотачивали на блокировании деятельности мутанта белок HTT, предположение, являющееся, что измененная форма белка была более активной, чем нормальный, и поэтому токсичный к нейронам.
Однако работа Бривэнлоу показывает, что мозговое разрушение может на самом деле произойти из-за отсутствия деятельности белка HTT.Чтобы проверить его функцию, исследователи создали клеточные линии, которые полностью испытали недостаток в белке HTT.
Эти клетки оказались очень похожими на тех с патологией Хантингтона, подтвердив идею, что отсутствие белка – не избытка его – ведет болезнь.Результаты значительные, Бривэнлоу отмечает, так как они указывают, что существующее лечение, которое было разработано, чтобы заблокировать деятельность HTT, может на самом деле принести больше вреда, чем пользы.«Мы должны заново продумать наш подход к рассмотрению Хантингтона», говорит он. «И роль белка HTT и выбор времени лечения должны быть пересмотрены; к тому времени, когда пациент показывает признаки, может быть слишком поздно, чтобы лечить лекарствами.
Мы должны вернуться к самым ранним событиям, которые вызывают цепную реакцию, которая в конечном счете приводит к болезни, таким образом, мы можем сосредоточить новые методы лечения на причине, не последствия».Исследователи надеются, что их новые клеточные линии будут полезным ресурсом для изучения клеточной и молекулярной запутанности Хантингтона далее и предположат, что они могут предоставить модель для исследования других заболеваний мозга, которые характерны для людей.