В настоящее время проходят испытания лекарственные препараты, которые показывают перспективность лечения пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), наследственным заболеванием, которым страдает примерно один из 3600 мальчиков и приводит к дегенерации мышц и, в конечном итоге, к смерти.
Теперь ученые из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе нашли лекарство, уже одобренное Университетом США.S. Еда &Администрация лекарств и используется на людях, что дает мощный импульс терапии, которая в настоящее время проходит клинические испытания. Они надеются, что это сочетание одного-двух ударов преодолеет генетические мутации, вызывающие МДД, восстановит недостающий белок, необходимый для правильного функционирования мышц, и позволит тем, кто пострадал от болезни, вести относительно нормальную жизнь.
Препарат дантролен был обнаружен после того, как исследователи изучили тысячи малых молекул с помощью метода молекулярного скрининга с высокой пропускной способностью, который позволяет им исследовать множество молекул одновременно, говорят старшие авторы исследования д-р. Стэн Нельсон, профессор генетики человека, и Кэрри Мичели, профессор микробиологии, иммунологии и молекулярной генетики.
"Дантролен – такой привлекательный кандидат для тестирования на это заболевание, поскольку он уже одобрен, безопасно используется у людей в течение десятилетий, и нам не придется проходить долгий и дорогостоящий процесс разработки лекарств," Нельсон сказал. "Нам было очень приятно узнать, что этот препарат работает синергетически с лекарствами, которые сейчас тестируются на мальчиках с МДД."
Исследование появится в декабре. 12, 2012, в рецензируемом журнале Science Translational Medicine.
Исследования Мичели и Нельсона продиктованы не только научным любопытством. Их младшему сыну, Дилану, 11 лет, был поставлен диагноз МДД в 2004 году. Несмотря на то, что он все еще амбулаторный – многим пациентам с МДД требуется использование инвалидных колясок примерно к 10 годам – Дилан больше не может бегать или подниматься по лестнице, и он не может бросать баскетбольный мяч над головой, как другие мальчики его возраста. Несмотря на эти проблемы, Мичели сказал, что Дилан остается счастливым, веселым и увлеченным мальчиком, полным жизни и страсти.
"Мы вошли в эту сферу из-за диагноза нашего сына, но мы надеемся, что наши исследования могут помочь многим другим," она сказала. "Существуют лекарства, которые могут помочь справиться с симптомами болезни, но ничего, что кардинально меняет ее течение. Мы пытаемся исправить дефект, вызывающий МДД, с помощью высоко персонализированной генетической медицины."
МДД вызывается мутациями гена Дюшена, расположенного на X-хромосоме и необходимого для правильного функционирования мышечных клеток. Мутации запрещают выработку белка дистрофина, что приводит к ухудшению состояния мышц, а также сердца и дыхательной системы. Экзон или экзоны удаляются в мутантном гене, в результате чего клеточный аппарат "пропустить" экзон и делает то, что когда-то считалось читаемой генетической инструкцией, нечитаемым.
Лекарства, тестируемые на мальчиках с МДД, теперь используют небольшие фрагменты ДНК, называемые антисмысловыми олигонуклеотидами, которые действуют как молекулярные пятна, которые позволяют производить дистрофин. К настоящему времени испытания показали, что терапия с пропуском экзонов работает, однако вырабатывается недостаточно дистрофина для полностью нормальной функции мышц. Нельсон и Мичели искали молекулы, которые могли бы усилить действие препаратов, пропускающих экзоны, чтобы пациенты с МДД могли вырабатывать достаточно дистрофина для более нормальной мышечной функции.
Мичели и Нельсон, члены Исследовательского центра широких стволовых клеток в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, использовали стволовые клетки, специфичные для пациентов с МДД, и перепрограммировали их в мышечные клетки, а затем обработали их препаратами, пропускающими экзоны. Затем метод молекулярного скрининга добавил к клеткам тысячи маленьких молекул, и результаты были проанализированы путем изучения обработанных клеток, чтобы увидеть, какие клетки отреагировали на какую молекулу. Дантролен подал надежду, сказал Нельсон.
В сотрудничестве с Мелиссой Спенсер, профессором неврологии из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, ученые протестировали комбинацию на модели мышей с МДД. Животных лечили дантроленом в сочетании с препаратами для пропуска экзонов. У обработанных мышей вырабатывалось больше дистрофина и улучшалась мышечная функция. Тесты показали, что мыши с МДД, получавшие комбинированную терапию, были значительно сильнее, чем мыши, которым не применялась комбинированная терапия.
МДД, наиболее распространенное из смертельных детских заболеваний, связанных с ДНК, обычно приводит к смерти от дыхательной или сердечной недостаточности в подростковом возрасте или в начале 20-летнего возраста. Мичели и Нельсон надеются, что их одно-два удара могут продлить жизнь мальчиков с МДД.
"Мы надеемся, что этим мальчикам не придется умирать в таком молодом возрасте и страдать от прогрессирующей мышечной дегенерации и потери подвижности, как это происходит сейчас," Мичели сказал. "Мы надеемся найти терапию, которая, по крайней мере, приведет к гораздо более легким симптомам и отсрочке на многие годы появления этого заболевания."
В дальнейшем Нельсон и Мичели продолжат свои исследования с целью перенести результаты своих исследований со скамьи на прикроватную тумбочку. Пара получила грант в размере 6 миллионов долларов от Калифорнийского института регенеративной медицины для проведения долгосрочных исследований их комбинированной лекарственной терапии на мышах, чтобы убедиться, что она может восстановить уровень дистрофина до нормального или близкого к норме. Они также изучат, могут ли пациенты с МДД с другими мутациями получить пользу от комбинированной терапии. Они надеются, что их работа приведет к клиническим испытаниям, в которых будут тестироваться препараты для пропуска экзонов с дантроленом или дантроленоподобными препаратами вместе у мальчиков с МДД.
"Эти результаты подчеркивают ценность комбинированной терапии и повторного использования одобренных FDA лекарств в качестве мощных трансляционных стратегий," в исследовании говорится.