Исследователи из Медицинского центра Университета Вандербильта (VUMC) впервые продемонстрировали, что можно заморить опухоль голодом и остановить ее рост с помощью недавно открытого небольшого соединения, которое блокирует поглощение жизненно важного питательного вещества глютамина.
Их выводы, опубликованные на этой неделе в журнале Nature Medicine, закладывают основу для развития потенциальных "смена парадигмы" методы лечения, направленные на метаболизм раковых клеток, которые можно контролировать неинвазивно с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
"Раковые клетки предъявляют уникальные метаболические требования, которые отличает их биологически от здоровых клеток," сказал Чарльз Мэннинг, доктор философии.D., научный руководитель Центра молекулярных зондов Вандербильта и автор статьи. "Метаболическая специфичность раковых клеток дает нам широкие возможности использовать химию, радиохимию и молекулярную визуализацию для открытия новых методов диагностики рака, а также потенциальных методов лечения."
Глютамин – незаменимая аминокислота для многих функций клетки, включая биосинтез, передачу клеточных сигналов и защиту от окислительного повреждения. Поскольку раковые клетки делятся быстрее, чем нормальные клетки, им нужно больше глютамина.
Белок ACST2 является основным переносчиком глутамина в раковые клетки. Повышенные уровни ASCT2 связаны с плохой выживаемостью при многих раковых заболеваниях человека, в том числе рака легких, груди и толстой кишки. Генетические исследования, которые заставляют заглушать ген ACST2 в раковых клетках, оказали сильное противоопухолевое действие.
Исследователи Vanderbilt пошли еще дальше: они разработали V-9302, первый высокоэффективный низкомолекулярный ингибитор транспортера глутамина. В раковых клетках, выращенных in vitro и на моделях мышей, фармакологическая блокада ACST2 с помощью V-9302 привела к снижению роста и пролиферации раковых клеток, усилению окислительного повреждения и повышенной гибели клеток.
Таким образом, нацеливание на метаболизм глутамина на уровне транспортера представляет собой "потенциально жизнеспособный подход в точной медицине рака," исследователи пришли к выводу.
тем не мение, "для сочетания пациентов с глутамин-зависимыми опухолями и этого нового класса ингибиторов потребуются проверенные биомаркеры," они предупредили. Это потому, что ответ на V-9302 больше зависит от активности транспортера ACST2, чем от экспрессии гена транспортера.
К счастью, инновационные ПЭТ-индикаторы могут быть разработаны для обнаружения опухолей по повышенной скорости метаболизма глутамина по сравнению с нормальной окружающей тканью.
В настоящее время в VUMC проводятся пять клинических испытаний для проверки диагностического потенциала нового ПЭТ-индикатора под названием 18F-FSPG для визуализации опухолей легких, печени, яичников и толстой кишки. Мэннинг и его коллеги из CMP также использовали другие индикаторы метаболизма глутамина, в том числе 11C-глутамин, для клинических испытаний в Vanderbilt.
Прикрепив визуализирующий изотоп к V-9302, группа Мэннинга также может увидеть, достигает ли соединение своей цели – опухолей с высокой скоростью метаболизма глутамина.
"Разве это не было бы провокационно," сказал Мэннинг, "если бы мы могли сделать индикатор для ПЭТ-визуализации на основе определенного лекарства, который мог бы помочь нам предсказать, в каких опухолях будет накапливаться лекарство и, следовательно, быть клинически уязвимым для него? В этом суть «визуализированной» точной медицины рака."
Онкологический центр Вандербильта-Инграма финансирует разработку того, что Мэннинг называет "тераностический" подход – сочетание терапии и диагностики.