Международный исследовательский консорциум обнаружил 13 новых генетических вариантов, которые влияют на регуляцию уровня глюкозы в крови, инсулинорезистентность и функцию секретирующих инсулин бета-клеток в популяциях европейского происхождения. Пять из недавно открытых вариантов повышают риск развития диабета 2 типа, наиболее распространенной формы диабета.
Результаты двух исследований, проведенных Консорциумом по метаанализу глюкозы и инсулино-связанных признаков (MAGIC), дают важные подсказки о роли бета-клеток в развитии диабета 2 типа. Исследования, частично финансируемые Национальными институтами здравоохранения, появятся в Интернете с января. 17 октября 2010 г., в Nature Genetics.
"Результаты этих амбициозных крупномасштабных исследований представляют собой огромное достижение в международном сотрудничестве с участием сотен исследователей и многих тысяч людей, которые предоставили генетические образцы для исследования. Результаты открывают нам новые захватывающие направления для будущих исследований в области биологии диабета 2 типа, который представляет собой серьезную и растущую проблему общественного здравоохранения во всем мире," сказал директор NIH Фрэнсис С. Коллинз, М.D., Ph.D., автор обеих работ.
В одной статье исследователи MAGIC намеревались найти гены, которые влияют на метаболические характеристики, включая уровни глюкозы и инсулина натощак, а также показатели функции бета-клеток и инсулинорезистентности. Около 2.5 миллионов генетических вариантов были проанализированы в 21 общегеномном ассоциативном исследовании (GWAS), в котором приняли участие 46186 человек, не страдающих диабетом и протестированных на предмет измерения уровня глюкозы и регуляции инсулина. GWAS ищет общие генетические ассоциации, сканируя ДНК тысяч людей. Огромное количество генетических образцов увеличивает шансы на обнаружение тонких ассоциаций генетических вариантов с конкретными заболеваниями или признаками. Наиболее распространенная вариация – это изменение однонуклеотидного полиморфизма (SNP) или изменение одной пары оснований в одном из строительных блоков ДНК.
Первоначальный анализ привел к 25 кандидатам SNP, которые были дополнительно протестированы на генетических образцах еще примерно 77000 особей. Этот шаг привел к 16 SNP, которые были четко связаны с глюкозой натощак и функцией бета-клеток, и двумя SNP, связанными с инсулином натощак и инсулинорезистентностью. Затем исследователи спросили, повышает ли какой-либо из SNP риск диабета 2 типа, сравнивая варианты генов у тысяч людей с диабетом 2 типа и без него.
Среди пяти вариантов, повышающих риск диабета 2 типа, один из наиболее интересных SNP находится в области ADCY5, которая влияет на уровни глюкозы натощак и после приема пищи. Другой – в FADS1, который связан с глюкозой натощак, а также с липидными характеристиками. Ни один из вариантов, обнаруженных в исследованиях MAGIC, не был связан с диабетом 1 типа, аутоиммунным заболеванием, которое в основном связано с генами, регулирующими иммунную функцию.
"Признаками диабета 2 типа являются инсулинорезистентность и нарушение функции бета-клеток. Мы были заинтригованы, обнаружив, что большинство недавно обнаруженных вариантов влияют на секрецию инсулина, а не на инсулинорезистентность. Только один вариант, близкий к IGF1, связан с инсулинорезистентностью," сказал ведущий автор Инес Баррозу, доктор философии.D., Института Wellcome Trust Sanger, Кембридж, Англия.
Авторы предполагают, что нарушение бета-клеток может играть большую роль в развитии диабета 2 типа, чем предполагалось ранее. Кроме того, окружающая среда может способствовать развитию инсулинорезистентности больше, чем секреции инсулина. Они заключают, что изучение того, как гены влияют на передачу сигналов и развитие клеток, определение уровня глюкозы и гормональную регуляцию, поможет в разработке целевых методов профилактики и лечения диабета.
"Наше исследование показывает, что генетические исследования гликемических признаков могут определять локусы риска диабета 2 типа," говорит ведущий соавтор Хосе Флорес, M.D., Ph.D., Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардской медицинской школы. "Однако не все локусы, влияющие на регуляцию уровня глюкозы в крови, связаны с повышенным риском диабета 2 типа. Некоторые локусы незначительно повышают уровень глюкозы натощак, но не повышают риск диабета. Похоже, что не простое повышение уровня глюкозы, а то, как она повышается, определяет риск диабета 2 типа."
Во второй статье исследователи MAGIC оценили генетические ассоциации с уровнями глюкозы через 2 часа после перорального введения глюкозы в подгруппе из 15 234 участников. Они обнаружили, что генетический вариант гена GIPR, который кодирует рецептор желудочного ингибитора полипептида, гормона, регулирующего бета-клетки, влияет на уровень глюкозы в крови после введения глюкозы или сладкой пищи. У лиц с вариантом риска снижена функция бета-клеток.
Открытие подчеркивает роль инкретиновых гормонов, которые выделяются эндокринными клетками кишечника. "Это открытие дополняет растущее количество доказательств того, что инкретиновые пути влияют на риск диабета 2 типа. Эти пути, которые стимулируют секрецию инсулина в ответ на переваривание пищи, могут предложить потенциальные возможности для терапевтического вмешательства," сказал старший автор Ричард Ватанабе, доктор философии.D., Университета Южной Калифорнии.
Варианты были обнаружены в популяциях европейского происхождения, но исследователи ожидают, что некоторые из них будут иметь аналогичные эффекты в других популяциях. В будущих исследованиях будет предпринята попытка ответить на этот вопрос. "Даже с открытием этих вариантов мы объяснили только около 10 процентов генетического вклада в глюкозу натощак у людей, не страдающих диабетом," Флорес предупрежден. Тем не менее, неоткрытые гены могут быть обнаружены в исследованиях, которые увеличивают размер выборки для выявления меньших эффектов и ищут менее распространенные варианты, а также варианты, не относящиеся к SNP – например, вставки, делеции и дупликации ДНК, которые еще не были хорошо изучены.