Исследователи на горе Синай открыли новый класс препаратов, которые подавляют «главный переключатель», участвующий в подавляющем большинстве случаев лимфомы из клеток мантии (MCL), фатального подтипа неходжкинской лимфомы.
В исследовании Clinical Cancer Research, опубликованном в июне, команда сообщила, что препараты, известные как низкомолекулярные ингибиторы онкогена SOX 11, токсичны для развития опухоли MCL в человеческих клетках, изученных вне организма. Если эффект будет воспроизведен на живых пациентах, открытие может привести к новым методам лечения заболевания, которое очень устойчиво к существующим методам лечения.
"Белок SOX 11, который экспрессируется у 90% пациентов с лимфомой из клеток мантии, является привлекательной мишенью для терапии," сказал старший автор Самир Парех, доктор медицины, профессор медицины (гематология и медицинская онкология), Медицинская школа Икана на горе Синай. "Но до сих пор низкомолекулярный ингибитор не был идентифицирован. Мы обнаружили три структурно родственных соединения, которые способны связываться с онкогеном, нарушать его взаимодействие с ДНК и, благодаря своей цитотоксичности против MCL, фактически убивать клетки лимфомы с поразительной эффективностью."
Лимфома из клеток мантии составляет примерно шесть процентов всех случаев неходжкинской лимфомы, наиболее распространенного гематологического злокачественного новообразования во всем мире. Несмотря на успехи в химиотерапии и иммунотерапии, средняя выживаемость пациентов с MCL составляет от семи до восьми лет, и у них постоянно возникают рецидивы после таких терапий, как ибрутиниб, низкомолекулярный препарат второй линии для лечения рака. Основным препятствием для разработки соединений, которые могли бы преодолеть клеточную устойчивость к лечению, был тот факт, что SOX 11 – фактор транскрипции, который связывается с ДНК и действует как главный выключатель для включения и выключения генов, – обычно считается “ непреложным ”.’
Чтобы доказать обратное, Dr. Парех инициировал сотрудничество с крупными исследовательскими лабораториями горы Синай в области фармакологических и онкологических наук, а также с Центром открытий терапии на горе Синай, специализирующимся на структурной биологии, компьютерном открытии лекарств и медицинской химии, под руководством соответственно Анила Аггарвала, доктора философии.D., Марта Филизола, Ph.D., и Цзянь Цзинь, доктор философии.D. После скрининга более 12 миллионов соединений на поверхности SOX 11, которые взаимодействуют с ДНК, команда определила ряд небольших молекул, которые, как было предсказано, нарушают взаимодействие SOX 11 с ДНК, тем самым блокируя механизм развития лимфомы из клеток мантии.
Экспериментальная проверка подтвердила ингибирующую роль трех из этих молекул. Одно, в частности, продемонстрировало в лабораторных исследованиях ex vivo (проведенных на человеческих клетках вне тела) цитотоксичность против MCL и ингибирование фосфорилирования BTK, которое является частью сигнального каскада, который запускает злокачественную трансформацию B-лимфоцитов в лимфому из клеток мантии. Исследование Mount Sinai показало эффективность молекул в качестве отдельных агентов, а также синергизм ибрутиниба в сочетании с ингибитором SOX 11, любой из которых потенциально может представлять терапевтическую стратегию для лечения MCL.
"Эти низкомолекулярные ингибиторы также могут быть полезными инструментами для понимания патогенеза других злокачественных новообразований, которые можно проследить до SOX 11, включая эпителиальные опухоли яичников, медуллобластому, глиомы и базальный рак молочной железы," говорит доктор. Парех. В более широком контексте он надеется, что результаты его команды подтолкнут к инновационным исследованиям других факторов транскрипции, таких как SOX 11. "Многие факторы транскрипции существуют в различных опухолях, которые могут стать мишенью для ученых, и в ходе нашей работы мы продемонстрировали, что действительно существует эффективный способ сделать их лекарственными."