Группа исследователей из Калифорнийского университета в Медицинской школе Сан-Диего обнаружила новый сигнальный механизм, используемый для активации протеинкиназ, которые имеют решающее значение для воспалительной реакции организма. Их работа будет опубликована 18 июля в онлайн-выпуске журнала Science (Science Express).
"Помимо помощи в объяснении основных механизмов передачи сигналов трансмембранных рецепторов, эти результаты могут определить потенциальную терапию для предотвращения воспаления," сказал Майкл Карин, Ph.D., профессор фармакологии и патологии Лаборатории регуляции генов и передачи сигналов Калифорнийского университета в Сан-Диего.
Семейство рецепторов фактора некроза опухоли (TNF) (TNFR) кодирует большое количество рецепторов клеточной поверхности, имеющих большое биомедицинское значение, и его сигнальные механизмы были предметом интенсивных исследований в течение последнего десятилетия. Специфические ингибиторы активации рецептора 1 TNF (TNFR1) используются при лечении ревматоидного артрита, псориаза и воспалительного заболевания кишечника, а активатор рецептора NF-κНедавно было обнаружено, что ингибиторы B (RANK) эффективны при лечении остеопороза и других заболеваний, связанных с потерей костной массы.
Сейчас Ацуши Мацудзава, доктор философии.D., и Пинг-Хуэй Цзэн, доктор философии.D., постдокторанты в лаборатории Карин описывают, как участие CD40, члена семейства TNFR, приводит к сборке мультибелковых сигнальных комплексов на рецепторе. Однако, по мнению исследователей – и вопреки предыдущим ожиданиям – сигнальные каскады, которые приводят к активации Jun-киназ (JNK) и p38 MAP-киназ (MAPK), не инициируются до тех пор, пока эти комплексы не диссоциируют от рецептора.
Авторы обнаружили, что сложная транслокация от рецептора клеточной поверхности в цитоплазму, необходимая для активации JNK и p38, зависит от деградации сигнального белка, называемого TRAF3. Этот процесс может быть ингибирован классом соединений, известных как имитаторы Smac.
"Поскольку соединения-имитаторы Smac не препятствуют активации NF-κB-зависимый врожденный иммунитет, но предотвращает индукцию JNK- и p38-зависимых медиаторов воспаления, они могут служить прототипами для новой противовоспалительной терапии," – сказала Карин, которая также отметила, что текущие препараты, которые действуют, препятствуя передаче сигналов TNFR, превышают годовой доход в 5 миллиардов долларов.
Источник: Калифорнийский университет в Сан-Диего