(PhysOrg.com) – Ученые из онкологического центра Мура при Калифорнийском университете в Сан-Диего, Медицинской школы Стэнфордского университета и других центров определили механизм, с помощью которого хроническая форма лейкемии может перейти в более смертоносную стадию болезни. Полученные данные могут предоставить врачам индикатор того, когда этот тип рака – хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) – прогрессирует, что позволит им составить более точный прогноз заболевания и улучшить выбор лечения.
«Если мы сможем предсказать, когда пациент перейдет из хронической фазы ХМЛ в стадию взрывного кризиса, то мы, надеюсь, сможем вмешаться, пока не стало слишком поздно», – сказала Катриона Х.M. Джеймисон, доктор медицинских наук, доцент медицины Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и директор по исследованиям стволовых клеток онкологического центра Университета Калифорнии в Мурсе.
Результаты, опубликованные в Интернете в течение недели с 16 февраля 2009 г. в Proceedings of the National Academy of Sciences, также проливают свет на разработку потенциально устойчивых к лечению стволовых клеток лейкемии и дают представление о новых стратегиях борьбы с ХМЛ и другими видами рака.
Во главе с Джеймисоном и Ирвингом Вайсманом, доктором медицины, директором Института биологии стволовых клеток и регенеративной медицины Медицинской школы Стэнфордского университета, исследователи обнаружили, что когда молекулярный выключатель, называемый гликогенсинтазокиназой (GSK) 3 beta, становится неисправным в хронической форме. стадия клеток ХМЛ, он не может выключить другой белок, бета-катенин. Это, в свою очередь, позволяет стволовым клеткам до лейкемии развиваться в стволовые клетки лейкемии и увеличивать их количество, что приводит к прогрессированию ХМЛ до более опасной стадии «бластного кризиса». Это ошибочное выключение – потенциальная терапевтическая цель, объяснил Джеймисон.
«В этой статье также подчеркивается важность типа клеток и конкретного контекста молекулярных событий в эволюции лейкемии», – сказал Джеймисон. «Это также подчеркивает пагубные последствия дерегуляции GSK 3 beta.”
«Эти знания могут позволить нам разрабатывать и разрабатывать более эффективные, индивидуализированные методы лечения для этих пациентов», – сказала научный сотрудник и соавтор исследования Аннели Абрахамссон.
При ХМЛ фермент под названием ABL перерабатывается из-за хромосомного смешения, которое происходит во время развития клеток крови. Гены ABL и BCR сливаются и производят гибридный фермент BCR-ABL, который стимулирует чрезмерную пролиферацию лейкоцитов. ХМЛ прогрессирует от хронической стадии в гемопоэтических стволовых клетках, несущих BCR-ABL, до стадии бластного криза. Эта стадия характеризуется чрезмерной выработкой бета-катенина в белых кровяных тельцах, называемых предшественниками макрофагов гранулоцитов (GMP) – фактически, стволовые клетки лейкемии.
По словам Джеймисона, основным препятствием на пути к прогнозированию и прекращению превращения хронического ХМЛ в стадию взрывного кризиса было непонимание того, что запускает бета-катенин. Команда показала, что, вводя клетки-предшественники ХМЛ бластного кризиса – GMP – мышам, лишенным работающей иммунной системы, они могут «трансплантировать» лейкоз животным. Когда они это сделали, они обнаружили, что уровни бета-версии GSK 3 упали. При более внимательном рассмотрении они обнаружили аберрантную форму GSK 3 beta с ошибками, которая не могла выключить бета-катенин, что указывает на потенциальный механизм перехода к стадии взрывного кризиса.
Ученые также показали, что у мышей, получивших клетки с плохой формой GSK 3 beta, развиваются гранулоцитарные саркомы, опухоли, которые наблюдаются у пациентов с самой распространенной формой ХМЛ.
«Многие исследователи сомневаются в полезности обнаружения и очистки стволовых клеток лейкемии и рака», – сказал Вайсман. «В этом документе показано, почему. Повреждение фермента GSK 3 beta, который предотвращает активацию пролиферации клеток бета-катенином, происходит только в стволовых клетках лейкемии GMP, которые составляют лишь примерно 1 из 20 клеток костного мозга. Попытка проанализировать ошибочное совпадение GSK с лейкемией в целом не сработала бы.
«Подобные изменения в экспрессии генов, которые не являются мутациями, нуждаются в чистых клетках, чтобы их обнаружить. Окончательным доказательством гипотезы о стволовых раковых клетках будет показать, устраняет ли лечение, специфичное для измененной экспрессии гена, рак у пациента.”
«Снижение регуляции бета-катенина и дерегуляция GSK могут иметь другие последствия для многих видов рака», – сказал Джеймисон. «Изучая ХМЛ, мы можем понять молекулярную эволюцию болезни и постепенное развитие рака. Это становится полезной парадигмой для понимания того, как развивается рак, и путей, которые необходимы для выхода из нормальных механизмов контроля.”
Источник UC San Diego