Бактерии с множественной лекарственной устойчивостью, такие как устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), представляют серьезную проблему для пациентов, врачей и фармацевтической промышленности. Чтобы бороться с такими бактериями, важно понять, как в первую очередь развивается устойчивость. Обычно считается, что неполный курс антибиотиков приведет к устойчивости к этому конкретному антибиотику, позволяя бактериям вносить адаптивные изменения в менее жестких условиях.
Однако новое исследование Майка Кохански, Марка ДеПристо и Джима Коллинза из Бостонского университета и Медицинского института Говарда Хьюза показывает, что низкие дозы антибиотиков могут производить мутантные штаммы, которые чувствительны к применяемому антибиотику, но обладают перекрестной устойчивостью к другим антибиотикам. Их результаты проливают свет на один из множества механизмов, которые могут способствовать появлению штаммов бактерий с множественной лекарственной устойчивостью или так называемых "супербактерии".
Исследование, опубликованное в выпуске журнала Cell Press Molecular Cell за 12 февраля, основано на более ранних наблюдениях этой группы, что антибиотики производят активные формы кислорода (АФК) в бактериях. В высоких дозах АФК в конечном итоге убивают бактерии, но в низких дозах они могут привести к мутациям. Чтобы проверить гипотезу о том, что антибиотики в низких дозах могут способствовать устойчивости к лекарствам за счет усиления мутагенеза, они сначала подтвердили, что каждый из протестированных антибиотиков фактически увеличивал мутации в зависимости от способности бактерий продуцировать активные формы кислорода.
Это действительно оказалось так, поэтому они обратили свое внимание на изучение перекрестной устойчивости к другим антибиотикам. Хотя каждый из протестированных антибиотиков (ампициллин, норфлоксацин, канамицин, тетрациклин и хлорамфеникол) обладает некоторой степенью перекрестной устойчивости, что поразительно, ампициллин, по-видимому, вызывает самый широкий диапазон устойчивости. Удивительно, но бактерии остались чувствительными к применяемому антибиотику. Наблюдаемая устойчивость в каждом случае зависит от способности бактерий продуцировать АФК, аналогично способности продуцировать мутации.
Исследователи подтвердили связь между перекрестной устойчивостью к антибиотикам и АФК, индуцированными антибиотиками, путем секвенирования бактериальных генов, которые, как известно, вызывают устойчивость к каждому антибиотику, и в большинстве случаев они обнаружили мутации в ожидаемых генах, которые приведут к производству белков, которые помогают бактериям. переносить антибиотики (например, отток нескольких лекарств).
Важно отметить, что этот мутагенный механизм встречается не только в лабораторных штаммах Escherichia coli и Staphylococcus aureus, но также и в клиническом изоляте Escherichia coli, показывая, что это, вероятно, общий механизм выживания бактерий. По словам Коллинза, "наша работа показывает, что низкие уровни антибиотиков могут служить активными мутагенами, быстро приводящими к множественной лекарственной устойчивости".
Эти результаты имеют важное значение как с точки зрения того, как вводятся антибиотики, так и с точки зрения потенциальных преимуществ сочетания лечения антибиотиками с ингибиторами, которые предотвращают образование АФК или препятствуют возникновению мутаций бактериями.