Лабораторное исследование, проведенное медицинским онкологом UNC Стергиосом Мошосом, доктором медицины, демонстрирует, как новое целевое лекарство, элескломол, блокирует окислительное фосфорилирование, которое, по-видимому, играет важную роль в меланоме, что еще не до конца изучено. Ранее было показано, что элескломол (Synta Pharmaceuticals, Лексингтон, Массачусетс) имеет клиническую пользу только у пациентов с нормальной сывороточной лактатдегидрогеназой (ЛДГ), лабораторным тестом, обычно используемым для оценки активности заболевания.
Более 60 лет ученые знали, что раковые клетки подвергаются гликолизу или метаболизируют глюкозу гораздо быстрее, чем нормальные клетки. Наблюдение, названное эффектом Варбурга, продемонстрировало, что нормальные процессы производства энергии в клетке нарушены в раковых клетках, что не позволяет им использовать метаболические пути в митохондриях клетки (часто называемых клеточными митохондриями) "электростанции").
Однако в последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что, помимо гликолиза, другие метаболические пути также могут играть роль в развитии рака с важными терапевтическими последствиями. Многообещающая стратегия нацеливания на раковые клетки при сохранении нормальных клеток состоит в том, чтобы воздействовать на эти измененные метаболические процессы с помощью лекарственной терапии. Было показано, что элескломол вызывает гибель клеток в метастатических клетках меланомы, в первую очередь за счет подавления окислительного фосфорилирования ?? процесс, который клетки используют для преобразования питательных веществ в энергию.
Москос и его команда продемонстрировали в лаборатории, что метастатические клетки меланомы демонстрируют более высокую скорость гликолиза по сравнению с их нормальными аналогами клетками, называемыми меланоцитами, чего можно было ожидать из-за эффекта Варбурга.
"Но мы также неожиданно обнаружили, что эти клетки имеют более высокую скорость окислительного фосфорилирования ?? они производят энергию более чем одним путем, что многое объясняет о том, как действует препарат," говорит доктор. Moschos.
Он отмечает, что у этого препарата интересная история. В клиническом исследовании фазы III с участием 600 пациентов, проведенном почти 4 года назад, элескломол продемонстрировал клиническую пользу в подгруппе пациентов с нормальным уровнем ЛДГ в сыворотке крови. Однако FDA прекратило исследование, поскольку элескломол в сочетании с другим химиотерапевтическим препаратом может иметь отрицательные эффекты у пациентов с высоким уровнем ЛДГ в сыворотке крови, что связано с более неблагоприятными исходами для пациентов с метастатической меланомой. В то время было очень мало известно о механизме действия элескломола ?? блокирование окислительного фосфорилирования.
"Наша неспособность показать, как Элескломол работает с помощью измерения биомаркеров, была основным стимулом для проведения этого лабораторного исследования," сказал Moschos, чья команда вернула результаты клинических испытаний в лабораторию, чтобы попытаться выяснить, почему препарат работает.
"Наши результаты показывают, что нацеливание на окислительное фосфорилирование при меланоме является многообещающей стратегией для лечения ранних метастатических заболеваний до того, как клетки меланомы переключат свой основной метаболический источник на гликолиз, как показал Отто Варбург 60 лет назад" сказал доктор. Moschos.
"Во-вторых, мы смогли продемонстрировать механизм устойчивости к элескломолу, при котором длительное воздействие препарата приводит к отбору клеток меланомы с высоким уровнем гликолиза. Это говорит о том, что может потребоваться двусторонняя стратегия, направленная на блокирование обоих метаболических путей."
Результаты исследования опубликованы сегодня в журнале Public Library of Science One.