Исследователи из группы трансформации и метастазирования Института биомедицинских исследований Беллвитжа (IDIBELL) под руководством доктора. Ева Гонсалес-Суарес воссоздала и охарактеризовала развитие устойчивости к химиотерапии в ортотопических моделях рака груди на животных, представив возможность обращения устойчивости после периода отдыха от лечения. Статья опубликована Stem Cell Reports.
Химиотерапия таксаном – один из наиболее распространенных вариантов лечения рака груди; однако его эффективность обычно постепенно снижается, пока не достигнет точки, при которой лечение необходимо изменить. Работая с моделями животных, исследователи заметили, что опухоли груди, которые не экспрессируют рецепторы гормонов, называемые тройными отрицательными, более чувствительны к химиотерапии таксаном, чем опухоли просвета, которые обычно более устойчивы. Как показывает клиническая практика, после нескольких курсов лечения тройные отрицательные опухоли приобрели устойчивость к препарату.
"Однако, когда мы держали этих животных в течение длительного времени без препарата, мы увидели, что чувствительность восстановилась," говорит доктор. Ева Гонсалес-Суарес. Это процесс, известный как "наркологические каникулы," то есть чувствительные устойчивые опухоли потеряют устойчивость после длительного периода отсутствия препарата.
Основываясь на этих результатах, исследователи выдвинули гипотезу о существовании в опухоли других клеточных популяций, более чувствительных и более устойчивых, баланс которых может быть изменен в зависимости от наличия или отсутствия лечения и его продолжительности. Фактически, результаты показывают, что устойчивость к таксанам в тройных отрицательных опухолях связана с динамикой популяции клеток CD49f +, которые обладают большей способностью к инициации опухоли и, следовательно, могут приводить к рецидивам после химиотерапии.
"Мы хотели знать, появились ли те устойчивые опухолевые клетки, которые мы видим в большей пропорции в устойчивых опухолях (CD49f +) de novo или путем отбора популяций клеток," объясняет доктор. Гонсалес-Суарес. Для этого они обрабатывали чувствительные опухоли таксанами и обнаружили, что эти резистентные клетки уже существуют в опухолях, и их доля по отношению к чувствительным клеткам увеличивалась при остаточном заболевании именно из-за его способности к химиорезистентности. "Результаты показывают, что популяция CD49f + связана с устойчивостью к доцетакселу в большинстве тройных отрицательных опухолей, что печально известно, учитывая большую гетерогенность этого подтипа," добавляет исследователь IDIBELL.
У онкологических больных, как только развивается резистентность, врачи переключают пациента на другое лечение, поэтому еще не известно, сработает ли период отпуска от лекарств. "Учитывая, что рецидивы рака груди случаются спустя долгое время – от 10 до 20 лет при опухолях просвета и от трех до пяти лет при тройных отрицательных опухолях, возможно, этого временного окна будет достаточно, чтобы вернуться к терапии таксанами, даже если пациентка ранее проходила лечение. развилась резистентность, особенно с учетом того, что эти методы лечения являются единственными доступными в настоящее время методами лечения этого заболевания," говорит доктор.
Для выполнения этой работы исследователи IDIBELL разработали модели животных PDX, также известные как ортоксенотрансплантаты, помещая образцы пациентов с раком груди у мышей с ослабленным иммунитетом. "Это непростой процесс, а эффективность очень низкая," говорит Ева Гонсалес-Суарес. "Однако, в отличие от других исследований, проводимых на клеточных линиях или образцах пациентов, которые очень трудно получить, работа с моделями PDX позволяет получить достаточно парных образцов, чувствительных и устойчивых к определенному лекарству."
Эти чувствительные / устойчивые парные модели привели к идентификации генетической сигнатуры, связанной с устойчивостью при тройном негативном заболевании, то есть в тех опухолях, которые не исчезают после лечения химиотерапией. "Эта подпись может помочь нам предсказать, ответят ли пациенты на химиотерапию или нет, индивидуально," заключает Гонсалес-Суарес.