Исследователи из Калифорнийского университета в Дэвисе определили клеточный процесс, который способствует воспалению, и в то же время нашли важную отправную точку для выявления и тестирования новых лекарств от таких заболеваний, как сепсис, ревматоидный артрит, сердечно-сосудистые заболевания и некоторые виды рака.
Ученые обнаружили, что белок под названием sPLA2-IIA связывается с двумя интегринами, обозначенными альфа-V-бета-3 и альфа-4-бета-1, заставляя их быстро размножаться и усиливая реакцию иммунной системы, которая уже пошла наперекосяк из-за болезни.
"Мы уже давно знаем, что этот белок повышается при воспалении," сказал Йошиказу Такада, профессор дерматологии Калифорнийского университета в Дэвисе и ведущий автор исследования, которое опубликовано в выпуске журнала The Journal of Biological Chemistry от 19 сентября. "Наш результат показывает с гораздо большей точностью, как белок на самом деле способствует развитию воспаления. Потенциальное влияние открытия на нашу способность блокировать воспаление и останавливать болезненный процесс на его пути огромно."
Белок sPLA2-IIA в течение многих лет был главной целью открытия лекарств, но попытки противодействовать белку дали неоднозначные результаты. Такада объясняет, что это связано с тем, что его межклеточные отношения у людей не были хорошо известны. Ученые ранее идентифицировали рецепторы белка в клетках мышей. Однако Такада и его команда первыми обнаружили, что белок связывается с совершенно разными рецепторами – двумя интегринами – в клетках человека.
Интегрины – это "сетевики" иммунной системы, играя ключевую роль в прикреплении клеток к другим клеткам. Интегрины также важны для передачи сигналов, процесса, с помощью которого клетка превращается из одного вида сигнала или стимула в другой.
"Нам нужно знать механизмы воспаления, чтобы иметь возможность его остановить," сказал Такада. "Теперь, когда мы знаем больше о том, как этот белок взаимодействует с этими интегринами, исследователи могут добиться гораздо большего успеха в скрининге потенциальных лекарств, которые могут блокировать процесс связывания и, надеюсь, иммунный ответ, который он вызывает, также переоценивается."
В текущем исследовании Такада и его команда оценили возможность связывания интегрина sPLA2-IIA с помощью компьютерной программы, которая предсказывает, как небольшие молекулы связываются с рецепторами. Затем они провели лабораторные эксперименты с использованием человеческих клеток, чтобы подтвердить полученные прогнозы.
Исследователи провели дополнительные эксперименты с использованием клеточных линий лейкемии и лимфомы человека, поскольку они, как известно, экспрессируют интегрины, чтобы измерить изменения воспалительного ответа из-за связывания sPLA2-IIA-интегрина. Они обнаружили увеличение количества моноцитов, которые являются важными защитниками первой линии для иммунной системы, ответственной за нападение на инородные вещества в организме. Повышенные уровни моноцитов указывают на чрезмерную реакцию иммунной системы.
Участие интегринов в воспалительном процессе представляет особый интерес для исследования, соавтора исследования Кита Лам, руководителя отдела гематологии и онкологии онкологического центра Калифорнийского университета в Дэвисе.
"Эти два и другие интегрины обнаруживаются на раковых клетках," Лам объяснил. "И воспаление, безусловно, играет роль в возникновении, прогрессировании и поддержании некоторых видов рака. Этот результат может оказать огромное влияние на нашу работу по поиску лекарств, которые останавливают или, по крайней мере, уменьшают влияние воспаления на это заболевание."
Далее Такада и его коллеги будут работать над скринингом молекул, которые блокируют связывание sPLA2-IIA с интегринами, и покажут, что этого блокирования достаточно, чтобы остановить нежелательную воспалительную реакцию.
"Мы больше не можем игнорировать интегрины," Такада сказал. "Необходимы более фундаментальные исследования, чтобы понять, как связывание интегрина приводит к провоспалительным сигналам. Мы должны продолжать лучше понимать процесс передачи сигналов интегрина, если мы хотим найти больше потенциальных мишеней для лекарств для лечения воспаления."
Источник: Калифорнийский университет – Дэвис