Новое исследование, проведенное учеными из онкологического центра VCU Massey, показало, что экспериментальный препарат, известный как AZ32, избирательно сенсибилизирует опухоли мозга к радиации и значительно увеличивает выживаемость моделей мышей с мультиформной глиобластомой человека (GBM), наиболее распространенной и смертельной формой мозга. рак. Исследование, опубликованное в журнале Molecular Cancer Therapeutics, основано на исследовании главного исследователя Кристоффера Валери, доктора философии.D., и подготовил почву для фазы 1 клинического испытания аналогичного, но более эффективного экспериментального препарата AZ1390 в сочетании с лучевой терапией для лечения рака мозга. Сопутствующее исследование AZ1390, в соавторстве которого находится Валери, недавно было опубликовано в журнале Science Advances.
AZ32 является членом семейства соединений, называемых ингибиторами киназы ATM. ATM, или мутировавшая атаксия, телеангиэктазия, представляет собой фермент, который способствует восстановлению повреждений ДНК в клетках. Лучевая терапия – это лечение первой линии при ГБМ; однако стволовые клетки глиомы часто способны противостоять повреждению ДНК, вызванному радиацией. Было показано, что подавляя ATM, AZ32 нарушает процесс, с помощью которого раковые клетки мозга сопротивляются радиации, сохраняя и потенциально защищая здоровую ткань мозга.
"В 2009 и 2013 годах мы первыми показали, что ингибитор киназы ATM может делать раковые клетки мозга и опухоли чувствительными к радиации," – говорит Валери, участник исследовательской программы «Развивающая терапия» в Massey, ссылаясь на свои предыдущие исследования, опубликованные в «Молекулярной терапии рака и клинических исследованиях рака». "На этот раз с AZ32 мы использовали ингибитор киназы ATM, проникающий через гематоэнцефалический барьер. Комбинация AZ32 и радиации была высокоэффективной против клеток GBM с мутантными версиями гена-супрессора опухоли p53, который обычно способствует устойчивости к радиации."
У 80 процентов пациентов с GBM есть рак с мутантной или дисфункциональной передачей сигналов p53. Комбинированная терапия вынудила клетки GBM претерпеть митотическую катастрофу, которая происходит, когда внешние стрессоры заставляют клетку ненадлежащим образом вступать в митоз, фазу клеточного цикла, где происходит деление клеток, и в конечном итоге приводит к гибели клетки.
"Наше исследование является первым, показывающим, что ингибитор киназы ATM, который можно принимать перорально и способен проникать через гематоэнцефалический барьер, радиосенсибилизирует GBM на моделях мышей. Это также первое, что объясняет основанный на p53 механизм, с помощью которого ингибиторы киназы ATM избирательно повышают чувствительность рака мозга к радиации," говорит Валери. "Мы рады воплотить эти результаты в клинических испытаниях и надеемся предложить более эффективные методы лечения пациентам, у которых обычно нет хороших результатов."
Это исследование заложило основу для фазы 1 клинического испытания (NCT03423628) под руководством AstraZeneca, в котором будет тестироваться AZ1390 в сочетании с лучевой терапией для лечения опухолей головного мозга. Он будет оценивать безопасность и переносимость увеличивающихся доз AZ1390 в сочетании с различными режимами лучевой терапии при рецидивирующей ГБМ, метастазах в головной мозг и впервые диагностированной ГБМ. Предполагается, что в исследование войдут 132 пациента в семи медицинских центрах США и Великобритании, включая онкологический центр VCU Massey.