В работе, опубликованной в журнале Cell on September 21, исследователи Медицинской школы Калифорнийского университета Сан-Диего определили экзосомы – чрезвычайно маленькие пузырьки или мешочки, спрятавшие от большинства типов клетки – как недостающее звено.«Действия, вызванные экзосомами, когда они перемещаются между тканями, вероятно, будут первопричиной межклеточной коммуникации, вызывающей метаболические расстройства диабета», сказал Джерольд Олефский, Мэриленд, преподаватель медицины в Подразделении Эндокринологии и Метаболизма в Медицинской школе Сан-Диего UC и ведущем авторе бумаги. «Флуоресцентно маркируя клетки, мы видели экзосомы и microRNA, они несут перемещение от жирной (толстой) ткани до крови и проникновения мышцы и тканей печени».Во время хронического воспаления основная ткань, чтобы стать воспламененной жирная.
Сорок процентов жировой ткани при ожирении состоят из макрофагов – специализированные иммуноциты, которые способствуют воспалению ткани. Макрофаги в свою очередь создают и прячут экзосомы.
Когда экзосомы входят в другие ткани, они используют microRNA (miRNA), они несут, чтобы вызвать действия в клетках получателя. Спрятавшие макрофагом miRNAs находятся на охоте на РНК посыльного.
Когда miRNA находит цель в РНК, он связывает с ним, отдавая бездействующую РНК посыльного. Белок, который был бы закодирован РНК посыльного, больше не делается.
Таким образом miRNAs – способ запретить производство ключевых белков.Команда во главе с Олефским, объединенным деканом для научных дел, взяла макрофаги, найденные в жировую ткань страдающих ожирением мышей, и получила их экзосомы. Скудные, здоровые модели мыши рассматривали с этими «страдающими ожирением» экзосомами, и некогда нормальные мыши начали показывать вызванную ожирением устойчивость к инсулину несмотря на то, чтобы не весить больше нормы.
Полностью изменяя процесс, команда нашла, что они могли восстановить чувствительность инсулина к страдающим ожирением мышам, рассматривая их с экзосомами от худощавых мышей. Страдающие ожирением мыши остались грузными, но были метаболически здоровы.Точно так же во время в пробирке учатся, когда человеческую печень и жировые клетки рассматривали со «страдающими ожирением» экзосомами, эти клетки стали стойким инсулином.
С другой стороны, когда их рассматривали со «скудными» экзосомами макрофага, они стали очень чувствительными к инсулину.«Это – ключевой механизм того, как диабет работает», сказал Олефский. «Это важно, потому что это прикрепляет патофизиологию болезни в воспаленных макрофагах жировой ткани, которые делают эти экзосомы. Если мы можем узнать, какой из microRNAs в тех экзосомах вызывает фенотип диабета, мы можем найти цели препарата».
Olefsky оценивает, что в экзосомах есть, вероятно, несколько сотен miRNAs, но только 20 – 30 ключевые. Определение, какой miRNAs предназначаться потребует большего количества исследования, но команда уже нашла одного вероятного подозреваемого: microRNA-155, который запрещает известный метаболический белок под названием PPAR?. Исследователи отмечают, что есть существующие клинически эффективные противодиабетические препараты, которые предназначаются для этого белка, но они вызывают побочные эффекты, которые считают не приемлемый в клинической практике.«Однако, есть много microRNAs, что мы надеемся, приведет к новым, очень druggable целям, приводящим к новой делающей чувствительным инсулин терапии», сказал Олефский. «Мы можем получить экзосомы из крови – известный как жидкая биопсия – чтобы упорядочить все эти microRNAs».
Упорядочивая экзосомы, исследователи могут получить генетические подписи, которые могли привести к биомаркерам для этой болезни, подобной тому, как жидкие биопсии используются, чтобы найти наркотики, которые будут эффективными при лечении рака. Ольфеский надеется, что биомаркеры для диабета будут однажды использоваться, чтобы определить, ли человек в высоком риске диабета в следующем году или никогда. Биомаркеры могут также предсказать, какие пациенты ответят на определенные методы лечения.«Если мы упорядочиваем Ваши экзосомы, мы заставляем подпись определять метаболическое государство Ваших камер печени, жировых клеток, макрофагов и бета клеток», сказал Олефский. «Мы были бы в состоянии сказать Вам, что продолжается в Вашей печени, никогда не делая биопсии ткани».
В то время как команда была сосредоточена на экзосомах от жировой ткани, есть также экзосомы, созданные в печени и в других клетках. Olefsky интересуется изучением этих экзосом, чтобы определить, двигаются ли они также в другие ткани и вызывают метаболические действия.
«Это могло пойти вне устойчивости к инсулину», сказал Олефский. «Экзосомы могли вызывать другие осложнения ожирения, которое не может быть связано с метаболизмом».