При раке гены включаются и выключаются в неподходящее время, белки не складываются должным образом, а рост и пролиферация клеток выходят из-под контроля. Даже метаболизм раковой клетки идет наперекосяк, поскольку она теряет способность должным образом воспринимать питательные вещества и использовать их для выработки энергии. Один конкретный элемент клеточного аппарата, который, как известно, неисправен при ряде видов рака, – это группа белков под названием mTORC1. Этот главный центр управления координирует многие клеточные функции, воспринимая внешние сигналы, такие как питательные вещества и факторы роста, и сообщая клеткам, как реагировать.
Теперь, в статье, опубликованной 7 октября в Molecular Cell, ученые из Медицинского исследовательского института Санфорд-Бернхэм (Sanford-Burnham) определили нового члена команды mTORC1 – белок под названием p62, который имеет решающее значение для реакции клетки на диетические аминокислоты. Это открытие предоставляет новую информацию о mTORC1 и его роли в клеточном метаболизме как в нормальных, так и в раковых клетках. Более того, он предоставляет ученым новую терапевтическую мишень для лечения рака, при котором mTORC1 не работает.
"Мы думаем о p62 как о сигнальном узле – он имеет несколько доменов, которые могут связывать множество различных белков, чтобы регулировать важные клеточные функции, такие как рост и выживание. Уровень p62 также повышен при многих формах рака," сказала Мария Диас-Меко, доктор философии.D., профессор онкологического центра Сэнфорд-Бернхема, назначенный NCI, и старший автор исследования. "В этом исследовании мы искали новых партнеров по связыванию p62 и обнаружили, что p62 взаимодействует с компонентами хорошо известного комплекса mTORC1."
Аминокислоты, потребляемые человеком (например, при высокобелковой диете), запускают клеточную цепную реакцию, в которой участвует mTORC1, но только некоторые из участников этой цепочки событий полностью поняты. Это исследование заполняет некоторые пробелы, показывая, что аминокислоты запускают p62 для связывания белка, называемого raptor. В свою очередь, p62 и raptor присоединяются к комплексу mTORC1. Как только эти и другие белки собираются в лизосоме (клеточный отсек, где хранятся ферменты), активируется mTORC1.
Один из распространенных способов определения функции белка – посмотреть, что происходит в клетках, у которых его нет. Когда команда сгенерировала мышей и клетки, в которых отсутствует p62, они заметили, что mTORC1 больше не реагирует на аминокислоты. Другими словами, p62 необходим для активации mTORC1 аминокислотами. Более того, только аминокислотная стимуляция требовала p62. Даже без него mTORC1 все еще активировался другими сигналами, такими как инсулин и факторы роста.
"Исследование помогает соединить точки между аминокислотами в рационе и последующими клеточными процессами, такими как синтез белка и рост клеток. Это также показывает нам, насколько важно расположение клеток в пути mTORC1 – если комплекс не находится в лизосоме, он не активируется," сказал доктор. Диас-Меко. "Теперь мы хотим заполнить больше пробелов, пока каждый шаг на этом пути не будет полностью понят. Эта информация позволит нам лучше понять клеточный метаболизм и его связь с такими заболеваниями человека, как рак."
Это открытие является результатом длительного сотрудничества с лабораторией другого профессора Сэнфорд-Бернхема, Хорхе Моската, доктора философии.D. Лаборатории доктора. Диас-Меко и доктор. Moscat разгадывает роли и функции p62 с тех пор, как они впервые обнаружили его в 1998 году, как часть сложной сети белков, которые играют решающую роль в контроле ожирения и воспаления при раке. Эти исследователи считают, что эта сеть является благодатной почвой для новых терапевтических целей для лечения ожирения и диабета 2 типа, а также рака. В их лабораториях ведутся проекты, направленные на фармакологическое воздействие на p62 и родственные белки для создания новых лекарств от этих заболеваний. В этом конкретном исследовании, которое сейчас опубликовано в Molecular Cell, также участвовали два других преподавателя Сэнфорд-Бернхэм, Анхелес Дюран, доктор философии.D. и Мален Хансен, Ph.D.