Мутации в отдельных генах могут вызывать катастрофические заболевания, такие как болезнь Хантингтона или серповидно-клеточная анемия. Однако многие состояния, включая рак, диабет и врожденные дефекты, являются мультигенными, возникающими из-за коллективного нарушения функции более чем одного гена.
Исследователи знают, что мутации по крайней мере в двенадцати отдельных генах связаны с врожденным дефектом болезни Гиршпрунга (HSCR), при которой дети рождаются с отсутствием нервов, иннервирующих толстую кишку. В настоящее время в журнале Human Molecular Genetics опубликованы два сопутствующих исследования Пола Трейнора, доктора философии.D., Исследователи из Института медицинских исследований Стоуэрса идентифицировали новый ген, связанный с HSCR, и показали, как затрудняется миграция клеток, формирующих нервную систему кишечника, когда комбинированные дозы двух генов-кандидатов низкие. Понимание генетической основы HSCR дает надежду на лучшую диагностику и лечение этого заболевания и других дефектов развития, вызванных нарушением миграции клеток.
Клетки, которые не работают в HSCR, представляют собой подмножество так называемых клеток нервного гребня, эмбриональных клеток, которые возникают из развивающегося головного и спинного мозга у мышей или людей, а затем путешествуют на большие расстояния, формируя, среди прочего, структуры лица и сердца. , гладкие мышцы и нейроны периферической нервной системы, в том числе те, которые иннервируют кишечник.
Трейнор интересовался клетками нервного гребня с тех пор, как был аспирантом, часто уделяя особое внимание дефектам развития, вызванным их неисправностью. "Клетки нервного гребня должны рождаться в нужном месте, мигрировать на невероятно большие расстояния, выжить во время миграции, размножаться, а затем дифференцироваться в зрелый тип клеток," говорит Трейнор, который до недавнего времени в первую очередь интересовался черепно-лицевыми аномалиями, связанными с нервным гребнем. "При болезни Гиршпрунга они не достигают конца толстой кишки."
В результате пораженная часть кишечника не может подвергаться перистальтическим движениям, а продукты жизнедеятельности накапливаются в кишечнике. Хотя операция по удалению пораженной части кишечника улучшает состояние, у некоторых детей остаются длительные осложнения, включая запор, обезвоживание и плохое усвоение питательных веществ.
В обоих документах Human Molecular Genetics используются методы визуализации для визуализации и отслеживания миграции нервного гребня у мышей, мутантных по генам-кандидатам HSCR. В более раннем исследовании, опубликованном в январе 2012 года, сообщалось, что у мышей, у которых отсутствует одна из двух копий гена под названием Tcof1, не только продуцируется меньше клеток нервного гребня, но и колонизация кишечника оставшимися клетками происходит медленно по сравнению с нормальными мышами. Несмотря на эту задержку, отстающие клетки в конечном итоге достигли конца кишечника еще до рождения мышей, как раз вовремя, чтобы должным образом иннервировать кишечник.
"Эта статья показала, что клетки нервного гребня, похоже, не имеют определенного временного окна для колонизации всего кишечника, если они делают это при рождении," – говорит Трейнор, предполагая, что для людей это хорошо с точки зрения потенциального вмешательства. "Если эмбрион выглядел так, как будто он будет иметь характеристики Хиршпрунга, это не обязательно означало, что он окажется в таком состоянии."
Если первое исследование показало, что потеря небольшого количества Tcof1 оказывает необычное, но не изнурительное воздействие на иннервацию кишечника, то вторая статья, опубликованная в январе 2013 года, показала, что происходит, когда вы генетически сокращаете этот процесс. В последнем случае исследователи удалили одну копию Tcof1 вместе с одной копией другого гена, который, как известно, регулирует формирование и пролиферацию нервного гребня, Pax3. У двойных мутантных мышей наблюдались серьезные дефекты: меньшее количество клеток нервного гребня мигрировало из эмбрионального спинного мозга, а те, которые остались, подвергались повышенной гибели клеток по мере продвижения к кишечнику. В результате ближе к концу эмбриогенеза у мышей с двойным мутантом Pax3 / Tcof1 отсутствовал нормальный набор нейронов в толстой кишке, что имитировало HSCR человека.
"Это гораздо более драматичный результат, чем эффект, который вы могли бы увидеть после снижения только одного гена," говорит Аманда Барлоу, доктор философии.D., бывший старший научный сотрудник лаборатории Trainor и первый автор обоих исследований. "Это как два молотка, которые наносят два удара."
Некоторые молекулярные биологи могут слегка изменить эту метафору, возможно, на молоток и лом, поскольку Tcof1 и Pax3 – очень разные белки. Pax3 – это "логичный подозреваемый", фактор транскрипции, который связывает ДНК и включает гены-мишени, которые, как известно, стимулируют пролиферацию клеток. Напротив, Tcof1 находится в специализированном клеточном компартменте, называемом ядрышком, где построен механизм, синтезирующий все клеточные белки. Как потеря небольшого количества этих странных товарищей по кровати способствует развитию дефектов развития, остается неизвестным. Трейнор говорит, что это, вероятно, пороговый эффект: потеря небольшого количества Tcof1 может ослабить рост клеток ровно настолько, чтобы сделать клетки нервного гребня уязвимыми для смерти, если дозы Pax3 также будут скомпрометированы.
Барлоу, ныне младший научный сотрудник Университета Висконсина, соглашается, отмечая, что исследователи все больше осознают, что генетические взаимодействия между, казалось бы, неродственными генами, скорее всего, являются нормой, а не исключением. "Ни один ген не существует изолированно," она говорит. "Чтобы заставить эмбрион, необходимо интегрировать активность множества различных путей. Будет много перекрестных разговоров."