Серозный рак яичников высокой степени часто хорошо поддается лечению химиотерапевтическим препаратом карбоплатин, но почему он так часто возвращается после лечения, остается медицинской загадкой.
Теперь группа исследователей из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе обнаружила, что подмножество опухолевых клеток, которые не продуцируют белок CA125, биомаркер, используемый для тестирования на рак яичников, обладает повышенной способностью восстанавливать свою ДНК и противостоять запрограммированной гибели клеток, что позволяет клеткам уклониться от приема препарата и прожить достаточно долго, чтобы снова вырастить исходную опухоль.
Именно эта регенеративная способность и их устойчивость к терапии карбоплатином делают клетки настолько опасными, сказала Дина Янзен, первый автор исследования и старший научный сотрудник G.О. Лаборатория открытий в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе.
Исследование, опубликованное 3 августа в рецензируемом журнале Nature Communications, показало, что сочетание химиотерапии с экспериментальным препаратом устраняет смертоносную популяцию клеток, которые, как считается, ответственны за повторное заселение опухоли.
Препарат биринапант повышает чувствительность CA125-отрицательных клеток к химиотерапии, восстанавливая апоптоз или запрограммированную гибель клеток. Саназ Мемарзаде, старший автор исследования и хирург-гинеколог Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.
Комбинация химиотерапии и биринапанта значительно улучшила выживаемость без признаков заболевания на лабораторных моделях рака яичников человека по сравнению с использованием любой из этих терапий по отдельности. Это говорит о том, что нацеливание на CA125-отрицательные клетки может улучшить исходы при этих высокозлокачественных серозных опухолях, наиболее распространенном подтипе рака яичников, сказал Мемарзаде, который также является доцентом акушерства и гинекологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и директором G.О. Лаборатория открытий. Это жизненно важно, поскольку рак рецидивирует у 80-85 процентов пациентов, несмотря на стандартное лечение.
Ученые ранее выдвинули гипотезу о существовании популяции клеток, которые нельзя было охватить с помощью обычного хирургического лечения с последующей химиотерапией, но им в большинстве случаев не удавалось их идентифицировать.
Тревожные выводы
"Мы обнаружили, что эти клетки были похожи на маленькие бомбы замедленного действия, скрывающиеся от химиотерапии, а затем инициирующие рост опухоли," Мемарзаде сказал. "Мы думаем, что, выделив CA125-отрицательные опухолевые клетки, мы обнаружили этот резервуар устойчивых к карбоплатину высокозлокачественных клеток серозного рака яичников."
В пятилетнем исследовании группа исследователей впервые проанализировала опухоли яичников, полученные от пациентов из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. По словам Янзена, большинство клеток, из которых состоят опухоли, были положительными по CA125, но исследователи обнаружили небольшую популяцию, которая была отрицательной и сосредоточилась на них. Команда задалась вопросом, росли ли CA125-отрицательные клетки так же, как и CA125-положительные клетки. Результаты были тревожными.
"CA125-отрицательные клетки росли в 700 раз лучше, чем CA125-положительные клетки," Янзен сказал. "Было очень поразительно, что две клеточные популяции имели такие разные потенциалы роста. Но что было более примечательно, так это то, что CA125-отрицательные клетки были явно устойчивы к лекарствам, обычно используемым для лечения серозного рака."
Мемарзаде, который также является членом Универсального онкологического центра Йонссона Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Центра регенеративной медицины и исследований стволовых клеток Эли и Эдит Брод, согласился.
"Для меня как врача это было страшно," она сказала. "Химиотерапевтический препарат убил CA125-положительные клетки и оставил после себя клетки, обладающие способностью к повторному росту опухоли."
Тест, наиболее широко используемый для выявления рецидивов серозного рака, работает путем измерения уровней CA125. В результате, по словам Мемарзаде, тест полностью игнорирует клетки, которые медленно отращивают опухоль, которые являются CA125-отрицательными.
После того, как исследователи выделили CA125-отрицательные клетки, они вместе с сотрудниками UCLA проанализировали гены, экспрессируемые в этих клетках. Они обнаружили способность этих клеток быстро восстанавливать повреждения ДНК, нанесенные химиотерапией, и обнаружили клетки "анти-смерть" белок. Повреждение ДНК, которое убило CA125-положительные клетки, не повлияло на CA125-отрицательные клетки из-за двух защитных механизмов.
"Эти клетки реагировали, как волосы, на химиотерапию," Янзен сказал. "Лечение повреждает большинство волосковых клеток пациентов, вызывая выпадение волос. Но клетки, ответственные за рост волос, продолжают жить, поэтому волосы снова отрастают после прекращения терапии. Точно так же большинство опухолевых клеток умирают в ответ на терапию платиной, но CA125-отрицательные клетки выживают и служат источником повторного роста опухоли после прекращения терапии. Хорошая новость заключается в том, что мы обнаружили низкомолекулярный препарат, который тестируется при раке, который активирует апоптоз, и мы решили протестировать его в составе комбинированной терапии."
Планирование дальнейшего изучения
В дальнейшем Мемарзаде и ее команда планируют провести клинические испытания комбинированной терапии у женщин, опухоли которых имеют высокий уровень белка, предотвращающего смерть. По ее оценкам, около 50 процентов женщин с раком яичников имеют опухоли с этим типом опухоли и будут иметь право на участие в исследовании, для которого потребуется около 2 миллионов долларов благотворительного финансирования, прежде чем оно может начаться.
Исследователи также ищут другие потенциальные мишени для лекарств у 50 процентов пациентов, у которых нет высоких уровней белка, предотвращающего смерть, а также биомаркеры в дополнение к CA125, которые могут быть использованы для скрининга на рак яичников.
"Мы проделываем феноменальную хирургию, удаляем столько опухоли, сколько видим, а затем проводим стандартную химиотерапию, но рак все еще рецидивирует," Мемарзаде сказал. "Думаю, наше исследование помогает объяснить, почему это происходит. Если эта комбинация лекарств окажется эффективной, мы сможем улучшить результаты лечения этой смертельной болезни. Я думаю это вполне возможно."
На рак яичников приходится 5 процентов смертей от рака среди женщин, и он вызывает больше смертей, чем любой другой гинекологический рак. Около 21000 американских женщин в этом году будет диагностирован рак яичников, и более 14000 умрут от этого заболевания.
"Это исследование предоставляет доказательства того, что CA125-отрицательные клетки серозного рака яичников высокой степени обладают стволовыми свойствами и по своей природе устойчивы к платине. Устойчивость этой опухолевой субпопуляции к платине de novo может объяснить, почему эти виды рака постоянно появляются снова после химиотерапии на основе платины первой линии," в исследовании говорится. "На основе многообещающих доклинических результатов, представленных здесь, улучшение результатов этого смертельного злокачественного новообразования может быть достигнуто просто путем дополнения существующих методов лечения, которые хорошо работают против большинства опухолевых клеток, агентами, повышающими чувствительность CA125-отрицательных клеток к карбоплатину."