Генетический поиск, который шел от пациентов к моделям мышей и обратно к пациентам, обнаружил маловероятный ген, критически связанный с общим врожденным дефектом, который вызывает умственную отсталость, задержку моторики и иногда аутизм, обеспечивая новый механизм и потенциально улучшая лечение расстройства.
Исследователи из Чикагского университета, Университета Альберты и других учреждений объявляют в сентябрьском выпуске журнала Nature Genetics, доступном в Интернете 10 августа, что ген FOXC1 способствует мальформации Денди-Уокера (DWM), дефекту мозга, который возникает в 1 на каждые 5000 рождений.
Роль гена в уродстве Денди-Уокера рассеивает туман, окружающий то, что идет наперекосяк в мозгу детей, рожденных с этим заболеванием. DWM характеризуется неправильно сформированным мозжечком, областью в задней части мозга, участвующей в движении и координации. В результате детям с этим заболеванием требуется значительная медицинская помощь, а в некоторых случаях – хирургическое вмешательство для лечения скопления жидкости вокруг мозга – состояния, называемого гидроцефалией.
Исследователи были удивлены, обнаружив, что ген FOXC1 опосредует развитие мозжечка и способствует DWM, поскольку этот ген никогда не экспрессируется в самом мозге. Вместо этого ген FOXC1 экспрессируется в ткани плода, называемой мезенхимой, которая образует череп и другие слои, которые окружают и защищают мозг. Этот механизм предполагает новый захватывающий элемент эмбрионального развития мозга, сказала соавтор исследования Кэтлин Миллен, доктор философии.D., доцент кафедры генетики человека Чикагского университета.
"Развивающийся череп и все, что окружает мозг, на самом деле так же важны для развития мозга, как и сам мозг," Миллен сказал.
У развивающегося плода FOXC1 действует как "главный регулятор," управление экспрессией других генов, которые, в свою очередь, дают инструкции, необходимые для правильного формирования соседнего эмбрионального мозга.
"Он контролирует нижестоящие гены, и некоторые из этих нижестоящих генов, которые мы знаем, являются сигнальными молекулами и факторами роста, которые, по-видимому, необходимы для развития мозга," Миллен сказал. "Когда их нет, мозг портится; не потому, что причинный ген экспрессируется в головном мозге, а потому, что он находится в окружающей ткани."
Новое открытие следует за исследованием той же группы, опубликованным в 2004 году, которая обнаружила первые гены, связанные с DWM.
"Первый ген не дал нам большого ключа к разгадке, но этот дает нам ключ к разгадке первопричины," сказал соавтор исследования Уильям Добинс, М.D., профессор генетики человека, неврологии и педиатрии Чикагского университета.
Путь к маловероятному гену FOXC1 начался с пациента Денди-Уокера, обращенного к Добинсу в 2004 году, вскоре после того, как исследователи опубликовали данные о первых двух генах, связанных с заболеванием. Хотя эти гены были расположены на хромосоме 3, у этого пациента обнаружена аномальная хромосома 6, что указывает на вторую точку доступа для DWM.
Исследователи сузили свой поиск до области из восьми генов на хромосоме 6. У пациентов с тяжелым DWM отсутствовало целых семь генов в целевой области, в то время как пациенты, у которых отсутствовал только один ген, демонстрировали легкие отклонения, обнаруживаемые только с помощью МРТ-сканирования головного мозга.
Чтобы определить, какой из восьми генов был наиболее критичным в развитии заболевания, исследователи обратились к моделям мышей. Одна мышь, избирательно лишенная гена FOXC1, была создана для изучения глазных, сердечных и мышечных дефектов, но никто не изучал ее мозг.
Сама Миллен сказала, что скептически относится к тому, что мышь, лишенная гена FOXC1, будет иметь отношение к их исследованию, и сказала, что она поспорила, что Кимберли Алдингер, аспирантка нейробиологии Чикагского университета, которая является первым автором исследования, получит бесплатный обед, что ген не подойдет. будь тем, кого они искали. Это была ставка, которую она счастливо проиграла.
"В тот момент, когда мы посмотрели на самый первый мозг, было настолько очевидно, что у них очень испорченный мозжечок, и это было полностью упущено," Миллен сказал.
Теперь, будучи уверенными, что FOXC1 важен для развития мозжечка у мышей, исследователи затем искали людей, у которых отсутствует весь или часть гена. К счастью, они нашли 11 таких субъектов через Ордана Леманна, доцента офтальмологии и медицинской генетики в Университете Альберты, который изучал пациентов с детской глаукомой, вызванной FOXC1.
Когда пациентам с глаукомой делали МРТ, исследователи наблюдали аномалии мозжечка, которые доказали участие FOXC1 в мальформации Денди-Уокера.
"Эти пациенты были важны для того, чтобы возложить вину за порок развития мозга на ген FOXC1," Миллен сказал. "Основываясь на мутантах мышей, у нас возникло огромное подозрение, что это должен быть FOXC1, и пациенты подтвердили это."
Резкие изменения в мозгу этих пациентов предлагают новое понимание механизмов, способствующих глаукоме, распространенному заболеванию, которое ранее считалось просто заболеванием зрительного нерва – нерва, соединяющего глаз с мозгом. Дальнейшие исследования того, как ген FOXC1 управляет развитием мозжечка и других структур мозга, также могут привести к новым направлениям исследований и лечению гидроцефалии, аутизма и других заболеваний.
"Теперь, когда мы понимаем, что происходит, мы можем посмотреть на все другие локусы и посмотреть, есть ли еще какие-то гены, которые подходят этой структуре," Миллен сказал. "Отныне поиск генов должен происходить намного быстрее, потому что мы понимаем основы биологии."
"Это открытие заставляет нас переосмыслить основы этого заболевания," сказал Джозеф Глисон, M.D., исследователь Медицинского института Говарда Хьюза при Калифорнийском университете в Сан-Диего, который не принимал участия в исследовании. "Это будет переход от того, как мы думали об этом, к новой парадигме, в которой есть целый ряд новых идей о том, как мы понимаем уродство Денди-Уокера."
Источник: Медицинский центр Чикагского университета