Исследователи из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета разработали новую таргетную терапию под названием POMHEX, которая блокирует важные метаболические пути в раковых клетках со специфическими генетическими дефектами. Доклинические исследования показали, что низкомолекулярный ингибитор энолазы эффективен в уничтожении раковых клеток головного мозга, в которых отсутствовал ENO1, один из двух генов, кодирующих фермент энолазы.
Результаты исследования, опубликованные сегодня в журнале Nature Metabolism, служат доказательством принципа стратегии лечения, известной как побочная летальность, при которой важный белок теряется из-за генетической делеции в качестве свидетеля рядом с геном-супрессором опухоли, а избыточный белок блокируется терапевтически.
"Побочная летальность может расширить сферу прецизионной онкологии за пределы активированных онкогенов и позволить нацеливать делеции генома, которые в значительной степени считаются недействительными," сказал автор-корреспондент Флориан Мюллер, Ph.D., доцент кафедры визуализации онкологических систем и нейроонкологии. "Наша работа обеспечивает доказательство принципа того, что этот подход действительно может работать с лекарством на животных моделях."
Энолаза – важный фермент, участвующий в гликолизе, метаболическом пути, уровень которого повышается при многих раковых заболеваниях, чтобы подпитывать ускоренный рост клеток. Два гена, ENO1 и ENO2, кодируют несколько разные, но повторяющиеся версии энолазы, а в некоторых раковых заболеваниях, таких как глиобластома, отсутствует ген ENO1 из-за потери хромосом. В результате раковые клетки получают только ENO2 для продолжения гликолиза, что делает их очень чувствительными к ингибиторам енолазы, объяснил Мюллер.
Ранее были разработаны методы лечения, направленные на обе формы енолазы, но блокирование ENO1 может иметь нежелательные побочные эффекты в нормальных клетках. Ориентация на ENO2 особенно привлекательна, поскольку позволяет избирательно лечить раковые клетки, в которых отсутствует ENO1.
Поэтому исследовательская группа работала над созданием ингибитора енолазы, называемого HEX, который преимущественно нацелен на ENO2, а не на ENO1. Чтобы улучшить способность препарата проникать в клетки, команда создала пролекарство ПОМГЕКС, которое биологически неактивно, пока не метаболизируется в HEX внутри клеток.
В линиях раковых клеток, в которых отсутствует ENO1, обработка POMHEX блокировала гликолиз, подавляла рост клеток и стимулировала гибель клеток. И наоборот, обработка клеток нормальным ENO1 показала минимальные эффекты.
Кроме того, на животных моделях опухолей с дефицитом ENO1 лечение как HEX, так и POMHEX было хорошо переносимым и эффективно блокировало рост опухоли по сравнению с контролем, с некоторыми случаями полной эрадикации опухоли. Сделав еще один шаг вперед, команда продемонстрировала, что наилучшая эффективная доза может быть безопасно введена в нескольких моделях, что предполагает благоприятный перевод в клинические исследования в будущем.
"Нас обнадеживает многообещающая доклиническая активность этих новых ингибиторов енолазы и то, что профиль безопасности распространяется на более высокие модели. Хотя возможны дальнейшие уточнения, я оптимистично настроен, что даже HEX проявит значительную клиническую активность против рака с удаленным ENO1," Мюллер сказал.
Мюллер объяснил, что делеции ENO1 также встречаются при раке печени, раке желчных протоков и крупноклеточном нейроэндокринном раке легких, у всех из которых плохой прогноз и ограниченные возможности лечения. Таким образом, после разработки оптимального терапевтического кандидата появляется возможность оценить ингибитор ENO2 при лечении пациентов с несколькими типами рака.