Недавно одобренный препарат от наиболее распространенного типа рака кожи, получивший признание как важный шаг вперед в разработке целевых методов лечения рака, оказался для пациентов неоднозначным благом. Хотя первоначальный ответ обычно бывает драматичным, опухоли часто рецидивируют, поскольку рак становится устойчивым к лечению.
Теперь исследователи из Медицинской школы Стэнфордского университета определили второй способ блокировать активность сигнального каскада, называемого Hedgehog pathway, который аномально активен при этих формах рака. Исследователи надеются, что новый подход может не только однажды помочь пациентам с опухолями, которые стали устойчивыми к первому препарату, висмодегибу (продаваемому как Эриведж), но также может обеспечить новую комбинированную терапию для вновь диагностированных опухолей, которая может быть более эффективной, чем любой другой. лечение в одиночку.
"Эти новые целенаправленные методы лечения действительно хорошо работают," сказал профессор дерматологии Энтони Оро, доктор медицинских наук, который был одним из нескольких исследователей из Стэнфорда, участвовавших в многолетних усилиях по выводу висмодегиба на рынок в 2012 году. "Но этот вид лечения – гонка против эволюции. В течение года многие опухоли рецидивируют, когда рак становится устойчивым к ингибитору."
Воздействие на пациентов, особенно с тяжелым заболеванием, называемым синдромом Горлина, вызывает душераздирающее действие, поскольку опухоли, покрывающие большую часть их тела, исчезают в течение нескольких недель, но часто снова и снова.
Но открытие Оро и его коллег другого, ранее неизвестного компонента пути Hedgehog – компонента, жизненно важного для его способности вызывать рак – могло бы решить эту проблему. Блокирование активности этого белка, называемого aPKC, может остановить рост у мышей трансплантированных опухолей кожи и опухолевых клеток, устойчивых к висмодегибу. Находка, которая будет опубликована в феврале. 28 in Nature, может проложить путь к будущему, в котором рак лечится более чем одним целевым лекарством.
"Хотя эти опухоли развиваются в ответ на целенаправленное медикаментозное лечение, мы считаем, что существует ограниченное количество способов избежать этого лечения," сказал Оро. "Если бы мы смогли поразить их во время постановки диагноза с помощью лекарств, нацеленных на более чем один этап пути, у них было бы меньше возможностей уклоняться от лечения. Мы определили новую мишень в пути Hedgehog и разработали ингибитор этой мишени, который, как мы надеемся, будет работать при раковых заболеваниях человека."
Оро, который является старшим автором исследования, также был одним из нескольких авторов серии из трех статей в Медицинском журнале Новой Англии в июне прошлого года, описывающих эффективность висмодегиба в лечении наиболее распространенного типа рака кожи, базальноклеточной карциномы. Докторант Скотт Этвуд, доктор философии, является ведущим автором настоящего исследования.
Взятые вместе, недавние исследования иллюстрируют природу постоянной борьбы между врачами и быстрорастущие и изменяющиеся раковые клетки, которые они стремятся искоренить. Целевые методы лечения, направленные на устранение уникальных уязвимостей, проявляемых при определенных типах рака, могут быть очень эффективными. Они также могут минимизировать неприятные побочные эффекты менее специфических методов лечения, которые убивают многие другие незлокачественные клетки. Но сама их специфичность побуждает и побуждает опухолевые клетки вырабатывать устойчивость таким образом, который может быть невозможен при более широком терапевтическом подходе. Многие исследователи считают, что многоэтапная атака, нацеленная на более чем одну точку критических путей, вызывающих рак, может быть эффективным способом борьбы с сопротивляемостью.
"Наша цель – предоставить точную помощь при онкологических заболеваниях во время постановки диагноза," сказал Этвуд. "Мы работаем над разработкой более эффективных, более специфических методов индивидуальной и комбинированной терапии, чтобы снизить вероятность резистентности в результате эволюции опухоли."
Путь Hedgehog имеет решающее значение для многих аспектов развития эмбрионов у таких разнообразных животных, как дрозофилы и люди. При ненормальной активации он может вызвать неконтролируемый рост клеток. Этот путь был впервые связан с раком человека около 16 лет назад исследователями, в том числе профессором Стэнфордской биологии развития Мэтью Скоттом, доктором философии. С того времени исследователи со всего мира, в том числе большая группа из Стэнфорда, работали над тем, чтобы больше узнать о пути и способах его подавления.
Эта работа привела к разработке висмодегиба, который блокирует белок под названием Smoothened, или Smo, который действует в начале пути Hedgehog. Smo сидит в клеточной мембране и посылает сигналы внутрь клетки. При активации он инициирует биологический каскад сигнальных молекул, который достигает кульминации в ядре клетки на белке, называемом Gli, который управляет экспрессией генов.
Оро и Этвуд обнаружили еще одного, ранее неизвестного белкового игрока в пути Hedgehog, названного aPKC. Этот белок увековечивает способность Gli транскрибировать или активировать определенные гены, давая ему определенную молекулярную метку (процесс, называемый фосфорилированием). Фосфорилированный Gli, в свою очередь, вызывает более высокий уровень активности aPKC в так называемой петле положительной обратной связи.
Исследователи изучили клетки рака кожи человека, взятые у пациентов и выращенные в лабораторной посуде. Они также использовали модель, в которой базальноклеточные карциномы были трансплантированы мышам. Они изучили уровни активности aPKC и профили экспрессии генов в опухолях.
"Мы обнаружили, что aPKC очень активен в базальноклеточных карциномах человека, которые стали устойчивыми к висмодегибу," сказал Этвуд. "Эта положительная обратная связь с aPKC позволяет опухолям действительно хорошо расти даже в присутствии висмодегиба."
Когда исследователи использовали ингибитор aPKC для лечения мышей с трансплантированными опухолями или опухолевыми клетками, устойчивыми к ингибиторам Smo, рост раковых клеток был подавлен, а опухоли уменьшились.
В настоящее время исследователи работают над оптимизацией выбора и разработки ингибитора aPKC. Они также заинтересованы в изучении его влияния на другие виды рака, в которые вовлечен путь Hedgehog.
"Существует множество видов рака, зависимых от ежей," сказал Оро, "и у нас здесь, в Стэнфорде, есть много исследователей и клиницистов, готовых провести клинические испытания этих видов терапии. Это очень волнительно."