Одна из самых многообещающих идей в лечении рака – применить урок, извлеченный из борьбы со СПИДом (синдром приобретенного иммунодефицита): одновременное воздействие на патологический процесс в разных слабых местах может в некоторых случаях нанести сокрушительный удар. Так же, как так называемый СПИД "коктейль" направляет несколько агентов против нескольких целей, поэтому будущие противораковые коктейли могут быть направлены на множество высокоспецифичных целей в известных путях распространения рака. Один из ключевых факторов при раке – это точно знать, по каким целям нужно поразить, в каких комбинациях, поскольку болезнь принимает множество различных форм и действует посредством потрясающего разнообразия биологических механизмов.
Команда лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL) опубликовала в Journal of Biological Chemistry результаты экспериментов, которые обнажили ранее неизвестный путь, активированный при смертельной форме рака груди. По словам руководителя группы, профессора CSHL Николаса К., этот путь содержит как минимум две потенциально мощные мишени для лекарств. Тонкс.
Тип рака груди называется HER2-положительным. Поражая примерно одного из четырех пациентов с раком груди, опухолевые клетки сверхэкспрессируют сигнальный белок HER2. Препарат Герцептин, нацеленный на HER2, является эффективным препаратом первой линии примерно для одной трети женщин с HER2-положительным раком молочной железы, но в большинстве случаев устойчивость к лечению развивается в течение года.
HER2-положительный рак молочной железы, связанный с плохим прогнозом, был связан с избыточной передачей сигналов через рецепторы или стыковочные порты, называемые HER2, обнаруженные на поверхности определенных эпителиальных клеток молочной железы. (Ученые также используют название ERBB2 для описания этого поверхностного рецептора). Когда активирующий белок присоединяется к рецептору, внутри клеток груди посылается каскад сигналов. В конечном итоге эти сигналы изменяют экспрессию генов в ядре клетки, вызывая аномальный рост клетки. Герцептин, когда он работает, блокирует способность рецепторов HER2 посылать эти аберрантные, стимулирующие рост сигналы внутри клетки.
Но часто Герцептин совсем не действует, и даже при эффективном применении через некоторое время перестает действовать. Имея это в виду, Тонкс и команда, в которую входил Матанги Рамеш, доктор наук.D. студент в своей лаборатории и первый автор новой статьи, намереваясь найти слабые места "вниз по течению" рецептора HER2 внутри клеток рака груди. В частности, они рассмотрели возможное участие в пути HER2 класса ферментов, называемых протеинтирозинфосфатазами или PTP. Передача сигналов в клетке контролируется скоординированной активностью двух семейств ферментов: протеинтирозинкиназ, которые добавляют фосфатные группы к белкам, и протеинтирозинфосфатаз, которые их удаляют. Доктор. Тонкс очистил первый обнаруженный член семейства ферментов PTP, названный PTP1B, в 1988 году. Было показано, что PTP1B играет роль в регулировании пролиферации HER2-положительных клеток рака молочной железы.
В новой работе команда изучила 37 членов семейства PTP, чтобы увидеть, помогает ли какой-либо из них регулировать некоторую часть пути HER2. Используя трехмерную модель развития клеток молочной железы, созданную доктором. Сентил Мутусвами, ранее работавший в CSHL, а сейчас работающий в Университете Торонто, команда провела тестирование, чтобы увидеть, будет ли усилен или уменьшен аномальный рост, инициированный передачей сигналов HER2, если любой из 37 PTP будет экспериментально выявлен "сбит." Они методично просматривали список, по одному. Это заставило их сосредоточиться на одном, в частности, под названием PTPD2.
Тонкс и его коллеги обнаружили, что когда PTPD2 отсутствовал в клетках молочной железы, выращенных в трехмерной культуре, клетки не могли расти ненормально, даже когда был активирован сигнальный путь HER2. Таким образом, PTPD2 – это то, что ученые называют "положительный регулятор" пути. Без него не происходит аномального роста, наблюдаемого при HER2-положительном раке. И наоборот, будущий препарат, который предотвращает действие PTPD2 на раковые клетки, может дать терапевтические результаты – за счет предотвращения или снижения передачи сигналов HER2.
В других экспериментах, направленных на определение того, как PTPD2 действует в HER2-активированных клетках рака молочной железы, команда обнаружила: "партнер по взаимодействию," липид, называемый фосфатидной кислотой, или PA. Команда обнаружила, что PTPD2 связывается с PA и, как следствие, становится более активным. Другая серия экспериментов продемонстрировала, что когда фермент, генерирующий PA в клетке, называемый PLD2, нацелен на существующее низкомолекулярное лекарство, аномальный рост не происходит в клетках молочной железы, в которых активирован путь HER2. Таким образом, PLD2 также является потенциальной мишенью для лекарств.
Возможно, наиболее захватывающим было то, что команда CSHL смогла продемонстрировать конкретную серию взаимосвязей с прямыми последствиями для возможной будущей разработки комбинированных лекарств. "В этой работе Матанги Рамеш обнаружил новый путь – сигнальный путь ниже HER2, о котором мы раньше не знали," Тонкс говорит. "Два компонента этого пути, фосфатаза PTPD2 и липидный PA, вместе необходимы для передачи сигналов HER2 для функционирования в эпителиальных клетках молочных желез." В частности, они необходимы в процессах, при которых клетки молочной железы теряют свою нормальную полярность или пространственную ориентацию; и при котором клетки теряют способность совершать запрограммированное самоубийство или апоптоз при обнаружении грубых аномалий. Оба эти недостатка встречаются в HER2-положительных клетках рака молочной железы.
Таким образом, как PTPD2, так и PLD2 могут стать мишенями для будущих препаратов. Точно так же может фосфатаза PTP1B, которая, как было показано в предыдущей работе, необходима для третьего аспекта канцерогенеза, связанного с HER2 – пролиферации, на который ни PTPD2, ни PLD2 не влияют, как показано в текущей фазе исследования.
"Если вы можете использовать комбинированные подходы, поражая несколько целей внутри клетки для снижения активности каждой, и вы видите синергетический эффект между ними, вы сможете преодолеть некоторые из их вредных эффектов при HER2-положительном раке и, возможно, также резистентность," говорит Тонкс. "Это наша цель."