Сегодня в Cell и связанных журналах 24 исследования из знакового проекта BLUEPRINT и консорциума IHEC показывают, как изменение характеристик и количества клеток крови может повлиять на риск развития у человека сложных заболеваний, таких как болезнь сердца и аутоиммунные заболевания, включая ревматоидный артрит и астму. , целиакия и диабет 1 типа.
Эти статьи, а также еще 17 статей в других влиятельных журналах, являются кульминацией пятилетнего проекта стоимостью 25 миллионов фунтов стерлингов (30 миллионов евро), в котором участвовали 42 ведущих европейских университета, исследовательские институты и отраслевые партнеры. Цели проекта заключались в изучении и описании ряда эпигенетических изменений, которые происходят в костном мозге по мере того, как стволовые клетки развиваются в разные типы зрелых клеток крови. Он также стремился сопоставить эпигенетические изменения и генетические различия с физическими характеристиками каждого типа клеток и использовать эти знания, чтобы понять, как они могут приводить к заболеваниям крови, раку и другим сложным заболеваниям.
В рамках BLUEPRINT Институт Сэнгера Wellcome Trust возглавил две из шести статей, опубликованных в журнале Cell сегодня.
В первом исследовании исследователи Института Сангера работали в тесном сотрудничестве с коллегами из Кембриджского и Оксфордского университетов, чтобы провести крупнейшее и наиболее глубокое исследование характеристик ДНК и клеток крови с использованием британского ресурса BioBank и исследования INTERVAL. Сравнивая почти 30 миллионов различий в последовательностях ДНК у более чем 173000 человек с вариациями физических свойств клеток крови, ученые определили 2500 ранее не обнаруженных участков в геноме, которые влияют на характеристики и функции клеток крови. Дальнейшая работа показала, что генетические различия, влияющие на некоторые из этих характеристик, связаны с повышенным риском сердечного приступа или ревматоидным артритом и другими распространенными аутоиммунными заболеваниями.
Доктор Уильям Эстл из Кембриджского университета сказал: "Масштаб, разрешение и однородность нашей работы были жизненно важны. Из-за того, что мы обследовали так много людей, мы смогли обнаружить важные генетические различия, «редкие и низкочастотные», которые присутствуют менее чем у 10 процентов населения. Мы обнаружили, что они могут иметь гораздо большее влияние на характеристики клеток крови, чем общие различия, изученные ранее. Из более чем 300 обнаруженных нами редких и низкочастотных различий 74, по-видимому, влияют на структуру белков. Это дает нам важные подсказки относительно того, какие биологические пути участвуют в контроле производства, функции и характеристик клеток крови."
Команда обнаружила, что генетические различия, которые заставляют людей иметь больше молодых эритроцитов в периферических кровотоках, также увеличивают риск сердечного приступа.
Доктор Адам Баттерворт, один из ведущих авторов исследования из Кембриджского университета, сказал: "Когда зрелые эритроциты разрываются в нашей крови, организм заменяет их новыми молодыми эритроцитами – процесс, известный как гемолиз. Таким образом, мы считаем, что на усиление гемолиза и повышенный риск ишемической болезни сердца влияют одни и те же биологические пути. Выявление этих путей может предложить новые возможности лечения."
В другом новом открытии исследовательская группа показала, что генетические различия, которые увеличивают количество определенных белых кровяных телец, известных как эозинофилы, также увеличивают риск развития ревматоидного артрита, астмы, целиакии и диабета 1 типа.
Во втором документе Cell исследователи сотрудничали с учеными из Кембриджского университета, Университета Макгилла в Канаде и нескольких британских и европейских учреждений, чтобы изучить роль, которую эпигенетика играет в развитии и функционировании трех основных типов иммунных клеток человека: моноцитов CD14 +, CD16 +. нейтрофилы и наивные CD4 + Т-клетки из геномов 197 человек. Они изучили вклад различных механизмов генетического контроля, включая эпигенетические изменения, такие как метильные метки на промоторных областях в ДНК и модификации гистонов, чтобы понять, как эти различные уровни регуляции взаимодействуют с генетическими различиями, изменяя экспрессию генов, иммунную функцию и, в конечном итоге болезнь человека.
Команда определила 345 областей генома, где они могли бы точно определить вероятные молекулярные причины, лежащие в основе предрасположенности человека к иммунным заболеваниям, таким как воспалительное заболевание кишечника, диабет 1 типа и рассеянный склероз.
Доктор Томи Пастинен, старший автор второго исследования из Университета Макгилла, сказал: "Мы создали обширный атлас вариаций с высоким разрешением, который углубляет наше понимание взаимодействия между генетическим и эпигенетическим механизмом, который управляет тремя первичными клетками иммунной системы человека. Мы определили сотни генетических вариаций, связанных с аутоиммунными заболеваниями, которые, по-видимому, влияют на активность генов в определенных областях генома, указывая на биологические пути, которые могут быть вовлечены в заболевание и которые, в конечном итоге, можно лечить с помощью лекарств."
Профессор Николь Соранцо, старший автор обоих исследований из Института Сэнгера и Кембриджского университета, добавила: "Проект BLUEPRINT предоставил международному исследовательскому сообществу подробную информацию и понимание, которые лягут в основу важных исследований клеток крови на многие годы вперед. В сочетании с крупномасштабными генетическими исследованиями эти результаты и данные помогают понять, как различия в геноме человека и эпигеноме взаимодействуют, вызывая разрушительные общие заболевания, и дают информацию о новых способах лечения этих состояний."