В сочетании с химиотерапией, уже одобренной Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, новый агент, разработанный исследователями из Джорджтаунского онкологического центра Ломбарди, по-видимому, останавливает способность саркомы Юинга расти и прогрессировать.
Открытие на клеточных линиях и животных моделях требует клинических исследований, чтобы увидеть, будет ли комбинация эффективным лечением, а также менее токсичной альтернативой существующей терапии редкого рака костей, говорят исследователи.
В исследовании, опубликованном 3 октября в журнале Science Signaling (Ингибирование онкогенного слитого белка EWS-FLI1 AQ1 вызывает остановку клеточного цикла G2-M и повышенную чувствительность к винкристину при саркоме Юинга), тестируется комбинация YK-4-279, соединения разработан в Джорджтауне, с винкристином в лабораторных и исследованиях на мышах. Винкристин – один из химиотерапевтических препаратов, используемых в настоящее время для лечения саркомы Юинга.
"Каждый из двух препаратов влияет на способность раковых клеток выживать, но они делают это таким образом, чтобы повысить их эффективность по сравнению с тем, как если бы они использовались по отдельности. Это как левый хук, за которым следует апперкот," говорит старший научный сотрудник Джеффри Торецки, доктор медицинских наук, детский онколог и исследователь из Джорджтаун-Ломбарди.
В Соединенных Штатах ежегодно около 500 детей и молодых людей диагностируют саркому Юинга. От 60 до 70 процентов пациентов выживают более пяти лет, но со многими поздними эффектами лечения. Пациенты с саркомой Юинга в настоящее время лечатся комбинацией пяти различных химиотерапевтических препаратов, которые часто повреждают нервы, и немногие методы лечения приводят к излечению, когда рак прогрессирует, говорит Торецкий.
Саркома Юинга возникает из-за обмена ДНК между двумя хромосомами. Получающийся в результате ген EWSR1-FLI1 продуцирует гибридный белок EWS-FLI1, ответственный за рост рака. В 2006 году Торецкий и его команда обнаружили, что гибридный белок связывается с другим белком, РНК-геликазой А (RHA), который важен для прогрессирования рака.
YK-4-279 напрямую подавляет EWS-FLI1. Работа Торецкого над YK-4-279 привела к возможной разработке TK216, первой в своем классе небольшой молекулы, которая сейчас изучается Oncternal Therapeutics в клинических испытаниях на пациентах с рецидивирующей или рефрактерной саркомой Юинга.
В этом исследовании Торецкий возглавил команду исследователей, которые протестировали 69 различных противораковых препаратов, чтобы найти агент, который будет работать синергетически с YK-4-279. Они обнаружили, что вместе наркотики производят "катастрофа микротрубочек" в раковых клетках саркомы Юинга.
Микротрубочки – это трубчатые структуры, которые помогают клеткам сохранять свою форму и действуют как магистрали, транспортирующие клеточные белки. Они также расщепляют хромосомы, когда делятся, и именно на это действие особенно влияет комбинация лекарств, – говорит Торецкий.
"Рак должен расти, а для этого клетки должны делиться и размножаться. На этот шаг нацелены оба препарата, но по-разному," он говорит.
По словам Торецкого, Oncternal планирует протестировать на пациентах комбинацию TK216 и винкристина.