Ученые из Института рака Дана-Фарбер определили генную мутацию, которая лежит в основе подавляющего большинства случаев макроглобулинемии Вальденстрема, редкой формы лимфомы, которая ускользнула от всех предыдущих попыток найти генетическую причину.
Исследование (отрывки 261, 300, 434 и 597), которое будет представлено на ежегодном собрании Американского общества гематологов 2011 г. в понедельник, декабрь. 12 в 2:45 п.м. PST указывает на ошибку в одной цифре ДНК – одной из трех миллиардов букв в генетическом коде человека – как главную причину болезни Вальденстрема и главную цель для новых методов лечения этой болезни.
Открытие было сделано путем секвенирования генома опухолевых клеток у пациентов Вальденстрема, ¬ чтения ДНК клеток буква за буквой и выявления его отличий от нормальных клеток пациентов.
"Мы обнаружили, что опухолевые клетки у 90 процентов пациентов, которых мы тестировали, содержали единственную точечную мутацию, ошибку в одном из оснований, составляющих «ступеньки» спирали ДНК," говорит Стивен Треон, доктор медицины, доктор философии, который вместе со своим коллегой Дана-Фарбер Закари Хантером руководил исследованием. "В последующих экспериментах, когда мы обрабатывали опухолевые клетки лекарствами, нацеленными на путь, активированный мутированным геном, клетки подвергались апоптозу или запрограммированной гибели клеток. Эти результаты позволяют предположить, что новые, эффективные методы лечения, направленные непосредственно на опухолевые клетки, теперь доступны для людей с этим заболеванием."
Макроглобулинемия Вальденстрема – это медленно растущая форма неходжкинской лимфомы, которая возникает в лейкоцитах, известных как В-лимфоциты. Когда аномальные В-клетки начинают бесконтрольно размножаться, они производят чрезмерное количество белка, называемого моноклональным иммуноглобулином, который заставляет кровь сгущаться и течь менее плавно. У некоторых пациентов заболевание не вызывает серьезных симптомов; в других случаях проблемы могут включать слабость, утомляемость, чрезмерное кровотечение и потерю веса. В тяжелых случаях могут возникнуть проблемы со зрением и неврологические проблемы. Приблизительно от 2000 до 3000 человек ежегодно заболевают болезнью Вальденстрема в Соединенных Штатах; он чаще встречается у мужчин, чем у женщин, чаще встречается у людей ашкеназского (восточноевропейского еврейского) происхождения и чаще возникает у пожилых людей, чем у молодых.
Хотя от болезни Вальденстрема нет лекарства, лечение включает такие препараты, как ритуксимаб, бортезамиб и бендамустин. Нечасто также используется высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток. По словам Треона, с тех пор, как болезнь была впервые описана 70 лет назад, все предыдущие попытки найти генетическую причину оказались безрезультатными. Для текущего исследования Треон и его коллеги провели полногеномное секвенирование опухолевых и нормальных клеток у 30 пациентов с болезнью Вальденстрема. В сотрудничестве с Complete Genomics of Mountain View, Калифорния., исследователи "выстроился в линию" последовательности опухолевых и неопухолевых клеток для выявления различий. Девяносто процентов опухолевых клеток имели точечную мутацию в гене MYD88.
"Мутация заставляет клетки производить искаженный белок, который включает комплексный путь IRAK, что приводит к активации NF-kB, белка, который необходим для роста и выживания опухолевых клеток Вальденстрема," Комментарии Treon. "Когда мы закрываем этот путь, блокируя аномальный белок молекулами лекарства, опухолевые клетки вступают в апоптоз." Не менее важно, что тестируемые молекулы не оказывали вредного воздействия на нормальные клетки.
По словам Треон, открытие генетической сигнатуры болезни Вальденстрема позволит врачам окончательно определить, у каких пациентов есть заболевание, а не аналогичное заболевание, такое как другие формы лимфомы или множественной миеломы. Лекарства, которые блокируют аномальный белок или другие белки в пути NF-kB, теоретически могут сократить течение болезни у многих пациентов. Некоторые из этих препаратов уже существуют, но были разработаны для других состояний. Треон и его коллеги в настоящее время работают над разработкой других и тестируют их на экспериментальных моделях.