Инновационный подход системной биологии к пониманию углеводных структур в клетках приводит к новым способам понимания того, как у людей развиваются воспалительные и сердечно-сосудистые заболевания. Работа была описана в двух недавних публикациях инженеров-химиков Университета Буффало.
Конечная цель проекта, поддерживаемого исследовательскими грантами от Национальных институтов здоровья, состоит в том, чтобы определить новые стратегии нарушения гликома – полного набора углеводных структур организма в клетках – способами, которые приведут к выявлению новых целей. и молекулярная терапия для борьбы с широким спектром воспалительных заболеваний.
Связывание лейкоцитов с кровеносными сосудами – ключевой шаг в прогрессировании воспалительных заболеваний, объяснил Шрирам Ниламегам, доктор философии.D., UB профессор химической и биологической инженерии в Школе инженерных и прикладных наук и соавтор обеих статей. Он также является исследователем Центра передового опыта штата Нью-Йорк UB в области биоинформатики и наук о жизни.
"Наша цель – найти способы изменить углеводные структуры или гликаны на поверхности белых кровяных телец," он сказал.
Но для этого исследователям требуется гораздо более подробная картина этих структур и очень сложных взаимодействий между гликанами, ферментами, генами и белками, которые могут влиять на развитие воспалительного заболевания.
Для проведения этого исследования лаборатория Ниламегама использует системную биологию, математический и экспериментальный подход, который фокусируется на целых системах со сложными биологическими функциями и взаимодействиями вместо изучения отдельных единиц, таких как один ген или белок, изолированно.
"Системная биология хорошо подходит для этого исследования, потому что она помогает нам развивать математические концепции, которые позволяют нам влиять и улучшать наше понимание того, как функционирует гликом," сказал Ниламегам. "Затем это дает ключ к разгадке того, как мы можем управлять адгезией лейкоцитов к стенке кровеносного сосуда."
Гликаны – это молекулы углеводов, которые опосредуют микроскопические взаимодействия между лейкоцитами и стенками кровеносных сосудов. Эти взаимодействия играют важную роль в болезненных и изнурительных воспалительных заболеваниях, таких как астма, псориаз, болезнь Крона, реперфузионное повреждение и другие сердечно-сосудистые заболевания.
В недавней статье в The FASEB Journal исследователи UB описывают одно из первых исследований, в которых применен системный подход к изучению клеточного гликозилирования, процесса модификации, который отвечает за прикрепление сахарных структур к белковым и липидным каркасам. Такие биохимические модификации имеют решающее значение для различных биологических процессов, включая развитие клеток / органов, иммунитет и клеточную адгезию. Аномальное гликозилирование также связано с различными заболеваниями, включая определенные сердечно-сосудистые заболевания и группу врожденных заболеваний, называемых врожденными нарушениями гликозилирования.
В статье демонстрируются экспериментальные методы, позволяющие измерить скорость ферментативных реакций, участвующих в гликозилировании, а затем провести критические корреляции с экспрессией генов, кинетикой ферментов и структурой гликанов.
"Эти методы позволяют нам перейти от генов к белкам и, наконец, к структурам гликанов на клетках и отдельных белках," сказал Ниламегам.
В статье UB по биоинформатике описывается компьютерная модель, которая использует данные, полученные в ходе этих экспериментов, для создания основы для предсказания структур гликанов на поверхности клеток.
"Данные, полученные экспериментально, позволяют нам определить ключевые этапы в сети реакции гликома, которая контролирует окончательную структуру гликана, которая появляется на клетках," Ниламегам объяснил. "Затем этот подход предоставляет инструмент in silico, который можно применять для нарушения интересующей системы, такой как сеть гликозилирования."
Эти исследования, в свою очередь, продолжил он, могут затем генерировать новые гипотезы, которые можно проверить экспериментально.
"Такой интерактивный подход, использующий вычислительные и экспериментальные инструменты, может дать подсказки относительно того, какие реакции необходимо нарушить, чтобы изменить структуру углеводов на поверхности клеток определенным образом," он объяснил.
Исследователи UB отметили, что их вычислительный и экспериментальный подходы к проблеме дают им уникальное понимание.
"Это чрезвычайно ценный способ применения инженерных принципов к биологии, крайне важно объединить оба подхода," сказал Ниламегам.
Помимо предоставления новой информации для окончательной разработки новых лекарств и терапевтических стратегий, исследования UB также актуальны для секторов биотехнологической промышленности, которые стремятся применять принципы гликановой инженерии при разработке продукта.
Источник: Университет Буффало