Еще один пласт в генетике рака груди был удален. Команда исследователей из Онкологического центра Киммела Джефферсона (KCC) во главе с Ричардом Дж. Пестелл, М.D., кандидат наук., FACP, директор KCC и председатель Департамента биологии рака, показали в исследовании, опубликованном в феврале в Интернете. 6 в Журнале клинических исследований, что онкоген циклин D1 может способствовать генетическому нарушению, известному как хромосомная нестабильность (CIN). CIN – известный, но малоизученный виновник прогрессирования опухоли.
Исследователи использовали различные модельные системы in vitro и in vivo, чтобы показать, что повышенные уровни циклина D1 способствуют CIN и коррелируют с CIN в подтипе рака молочной железы просвета B. Уровень белка циклина D1 повышен при злокачественных новообразованиях молочной железы, простаты, легких и желудочно-кишечного тракта.
Полученные данные свидетельствуют о том, что переход на препараты, нацеленные на ЦИН, может улучшить исходы для пациентов с диагнозом люминального подтипа B. Рак молочной железы Luminal B имеет высокую скорость распространения и считается злокачественным новообразованием высокой степени.
Положительные по рецепторам эстрогена или прогестерона и HER2-положительные раковые заболевания указывают на рак просвета B, и около 10 процентов пациентов диагностируются с ним каждый год, хотя многие плохо реагируют на лечение. Идентификация CIN в просвете B открывает новые терапевтические возможности для этих пациентов.
"Циклин D1 играет четко определенную роль в пролиферации клеток, способствуя репликации ДНК," говорит доктор. Pestell. "Моя команда была первой, кто обнаружил, что циклин D1 также имеет альтернативные функции, которые включают регулирование транскрипции генов на уровне ДНК. Мы были заинтересованы в обнаружении функции ДНК-ассоциированного циклина D1."
Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи, в том числе ведущий автор Мэтью К. Казимиро, доктор философии.D., кафедры биологии рака в Университете Томаса Джефферсона, сначала необходимо было получить прямой доступ к роли циклина D1 в регуляции генов.
Они применили анализ, известный как ChIP-секвенирование, для изучения взаимодействия белка с генами, составляющими весь геном мыши, и обнаружили, что он занимает регуляторную область генов, управляющих хромосомной стабильностью, с высокой частотой.
Далее они показали, что циклин D1 способствует анеуплоидии и хромосомным перестройкам, обычно обнаруживаемым при раке.
Неисправные хромосомы – слишком много или слишком мало, или даже те, которые имеют неправильную форму или размер – оказались главной причиной многих видов рака. Однако главный вопрос генетики рака – это механизмы CIN. Что вызывает нарушение стабильности хромосом?
Поскольку экспрессия циклина D1 увеличивается на ранних этапах онкогенеза, циклин D1 может быть важным индуктором CIN в опухолях.
Чтобы проанализировать связь между экспрессией CIN и циклина D1 в контексте рака груди, команда выровняла экспрессию набора из 70 генов с наивысшим показателем CIN по сравнению с более чем 2000 образцами рака груди. Они стратифицировали образцы на основе ранее описанных подтипов и выровняли их с выражением циклина D1, профилированным по набору данных.
Была выявлена значимая корреляция между CIN, циклином D1 и подтипом просвета B, и было очевидно, что связь между этими уровнями была специфичной для подтипа.
"Интересно, что предыдущие исследования представили противоречивые результаты," Доктор. Пестелл говорит. "Многие исследования показали положительную корреляцию между экспрессией циклина D1 и результатами, в то время как другие показали снижение выживаемости. Здесь мы углубились, используя полногеномный анализ, и обнаружили, что избыточная экспрессия белка, по-видимому, напрямую связана с генами, участвующими в CIN, и это коррелирует с подтипом просвета B."
Лекарства, направленные на хромосомную нестабильность для лечения рака, были изучены, но обоснование субстратификации для люминального подтипа B не установлено. Исследование, представленное в этом исследовании, предполагает, что такая цель заслуживает дальнейшего изучения.
"Существует большое стремление использовать таргетные методы лечения стратифицированного рака груди," говорит доктор. Казимиро. "Мы думаем, что растет число лекарств, нацеленных на анеуплоидию, таких как AICAR и 17-AAG, которые могут использоваться в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы просвета B."