Несмотря на то, что химиотерапевтический препарат цисплатин изучается десятилетиями, он открывает новые аспекты его действия. Исследователи из Института рака Уиншип Университета Эмори определили фермент, ответственный за создание устойчивости опухолей и линий раковых клеток к цисплатину, а также экспериментальный препарат, нацеленный на этот фермент.
Результаты запланированы для публикации в Cancer Cell.
Цисплатин – это повреждающий ДНК агент, используемый в стандартном лечении рака легких, головы и шеи, яичников и яичек. Он имеет простую структуру, захватывая ДНК своими металлическими (платиновыми) плечами, образуя поперечные связи. Раньше он назывался "цис-плоский" из-за вызывающих тошноту побочных эффектов. Экспериментальный препарат лестуртиниб уже прошел клинические испытания в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, что означает, что он может легко пройти испытания против опухолей, демонстрирующих устойчивость к цисплатину.
Сумин Канг, Ph.D., и коллеги из Winship решили искать ферменты, активность которых необходима для того, чтобы раковые клетки выдерживали лечение цисплатином. Они выбрали киназы, ферменты, которые часто контролируют некоторые аспекты роста клеток, и для них есть множество существующих лекарств. Исследователи обнаружили, что в сочетании с сублетальным количеством цисплатина, "сбивая" активность киназы MAST1 убивает клетку. Но как работает эта комбинация?
"Мы протестировали каждый тип механизма лекарственной устойчивости," – говорит Канг, доцент кафедры гематологии и медицинской онкологии Медицинского факультета Университета Эмори и получатель пилотного гранта Robbins Scholar в Winship. "Кажется, это цель публикации.Это означает, что это не связано с тем, что клетки быстрее избавляются от препарата. И он не работает с другими агентами, которые повреждают ДНК, поэтому не имеет отношения к усиленному восстановлению."
Вместо этого MAST1, по-видимому, заменяет активацию ферментов выживания, cRaf и MEK1, которым цисплатин препятствует. Было известно, что цисплатин повреждает ДНК и высвобождает реактивные формы кислорода внутри клетки, но взаимодействие между цисплатином и ферментами выживания ранее не наблюдалось, говорит Канг. Уровни MAST1, по-видимому, объясняют устойчивость к цисплатину при исследовании линий раковых клеток и образцов первичных опухолей человека.
Следующим шагом был поиск соединений, которые могут ингибировать MAST1. Команда Канга обнаружила один в составе лестауртиниба, ингибитора киназы, который уже прошел клинические испытания для лечения нескольких типов рака, таких как острый миелогенный лейкоз. Это было неожиданностью, потому что считалось, что лестуртиниб ингибирует другой тип киназы (тирозинкиназы), чем MAST1.
"Он открывает несколько возможностей, таких как лестуртиниб и другие ингибиторы," Канг говорит. "Мы думаем, что нацеливание на MAST1 было бы лучше, чем на MEK1, потому что удаление MAST1 само по себе не оказывает большого токсического воздействия на клетки."
Потенциально такая комбинация может позволить снизить дозу цисплатина в несколько раз, уменьшив побочные эффекты для пациентов, добавляет она.
В моделях на животных с имплантированными опухолями цисплатин можно комбинировать с лестуртинибом против нескольких типов раковых клеток: плоскоклеточных клеток головы и шеи, рака легких, рака яичников и шейки матки.
Авторы делают вывод:
"Таргетная терапия MAST1 будет более полезной для пациентов с запущенными формами рака или пациентов, которые получали терапию на основе платины, но рецидивировали, частично из-за индукции MAST1 во время лечения. Необходимы дальнейшие исследования фармакокинетики и токсичности, а также клинические испытания…"