Человеческие раковые образования могут возникнуть из-за многих различных факторов, обоих снаружи организма или в самой клетке. Один белок, который, как часто находят, затронут этими факторами и привлечен в большинство раковых образований, называют Киназой Akt/Protein B.
Акт играет центральную роль в клеточных процессах, включающих рост, выживание и быстрое увеличение в ответ на внешние стимулы.Сверхактивация – или гиперактивация – Akt являются одним из самых частых изменений в человеческом раке и наблюдаются приблизительно в 50% опухолей, помогая клеткам вырасти и разделиться неудержимо. Его основная роль в содействии в неустойчивое равновесие между нормальными клеточными функциями и формированием опухоли делает Akt основным предметом всесторонних исследований как понимание того, как его деятельность отрегулирована, может помочь положить первый кирпич в развитии и улучшении методов лечения рака.
После того, как активированный, Akt в свою очередь активирует свои цели в клетке через добавление фосфата – процесс, названный фосфорилированием. Чтобы избежать гиперактивации, как наблюдается во многих раковых клетках, деятельностью Akt в клетке нужно плотно управлять и остаться пропорциональной внешним сигналам – подобный газовой педали автомобиля.
Здесь, результат (скорость) должен быть пропорционален внешнему входу (давление оказывающего ноги на педали).Команды Томаса Леонарда и Ивана Юдушкина исследовали механизмы, гарантирующие, что Akt не входит в перегрузку.«В нашем исследовании мы обнаружили, что Akt только активен, в то время как связано с маленькой молекулой на клеточных мембранах под названием PIP3.
Участие PIP3 позволяет Akt связывать и фосфорилат его цели и также защищает Akt от того, чтобы быть дезактивированным другими белками в клетке, названной фосфатазами», объясняет co-first автор Ива Лукич. «С другой стороны, когда Akt не связан с PIP3, это остается бездействующим».Уровни PIP3 поэтому действуют как привратник к деятельности Акта, будучи давлением на газовую педаль на вышеупомянутой аналогии.В дополнение к его пропорциональной активации должна также быть в местном масштабе заключена деятельность Akt, как активированный Akt phosphorylating цели без разбора были бы вредны для здоровья клетки – так же, как автомобиль, убегающий без водителя за рулем, вероятно, вызовет несчастный случай.Исследователи смогли продемонстрировать, впервые, что активный Akt ограничен клеточными мембранами. «Плавая» свободно в клетке, Akt инактивирован и неспособен к фосфорилату любые цели.
Автор Ко-ферста Майкл Эбнер далее объясняет: «Смотря в клетках, мы нашли, что активный Akt – по существу направляющаяся мембраной молекула. Это означает, что, в то время как это не связано с PIP3, Akt отключен двумя способами: во-первых, когда это падает с мембраны, это принимает структуру, которая препятствует тому, чтобы он связал свои цели.
Во-вторых, Akt инактивирован фосфатазами, действуя как эффективные тормоза на деятельности Akt. Поразительно, оба механизма поставились под угрозу мутацией рака, которая помещает Akt в перегрузку и делает его активным всюду по клетке независимый от PIP3. Такая неограниченная деятельность выживания непар Akt, роста и разделения клеток от сигналов фактора роста, которые могут в конечном счете привести к формированию опухоли»Эти результаты были подтверждены экспериментами и в пробирках и в живых клетках.
Как следующий шаг, исследователи намереваются вырыть глубже и ответить на большее количество вопросов об активации Акта на атомном уровне. Кроме того, они обратятся к вопросу того, как этот недавно обнаруженный механизм активации позволяет Akt выбирать свои определенные цели в клетке.