Болезнь Альцгеймера (БА) прогрессирует внутри мозга в условиях нарастающей бури клеточного хаоса, когда отложения токсичного белка, бета-амилоида (Aβ), подавляют нейроны. Очевидным побочным эффектом накопления Aβ в нейронах является фрагментация аппарата Гольджи, части клетки, участвующей в упаковке и сортировке белкового груза, включая предшественник Aβ. Но является ли разрушение Гольджи своего рода побочным ущербом от бури Aβ или потеря самой функции Гольджи является частью движущей силы болезни Альцгеймера??
Это был вопрос к Янчжуан Ван, Гунджан Джоши и коллегам из Мичиганского университета в Анн-Арборе, когда они намеревались раскрыть механизм, повреждающий Гольджи, используя трансгенные мыши и модели культуры тканей БА, чтобы посмотреть, что происходит. на.
Неудивительной частью ответа было то, что повышение уровня Aβ действительно приводит непосредственно к фрагментации Гольджи за счет активации киназы клеточного цикла, cdk5. Удивительной частью ответа было то, что функция Гольджи может быть восстановлена путем блокирования cdk5 или экранирования его нижележащего целевого белка в Golgi, GRASP65. Еще более неожиданным ответом было то, что спасение Гольджи значительно снизило накопление Aβ, по-видимому, за счет повторного открытия нормального пути деградации белка для белка-предшественника амилоида (APP). Для Ванга и соавторов это указывало на совершенно новую линию атаки лекарств, надеющихся замедлить прогрессирование БА.
Выступая на встрече ASCB / IFCB в Филадельфии, исследователи теперь говорят, что фрагментация по Гольджи сама по себе является основным – и до сих пор непризнанным – механизмом, посредством которого Aβ расширяет свои токсические эффекты. Они считают, что по мере увеличения накопления Aβ увеличивается повреждение Гольджи, что, в свою очередь, ускоряет транспортировку APP, что, в свою очередь, увеличивает производство Aβ. Это классика "вредная цепь обратной связи," они говорят. Блокируя cdk5 или его нижележащую цель, эта цепь может быть прервана или значительно замедлена. "Наше исследование обеспечивает молекулярный механизм фрагментации Гольджи и его влияние на транспортировку и процессинг АРР при БА, что позволяет предположить, что Гольджи является потенциальной лекарственной мишенью для лечения БА," отчет исследователей из Мичигана.