Ген p53 был описан как "хранитель генома" из-за его важной роли в предотвращении генетических мутаций. Считается, что более половины всех видов рака происходят из-за мутаций p53 или потери функции, и теперь недавнее исследование, проведенное ученым из онкологического центра VCU Massey, Ричардом Мораном, доктором философии.D., объясняет почему.
Результаты исследования Морана, опубликованные в журнале Molecular Cancer Therapeutics, описывают, как мутации и / или потеря функции гена p53 активируют белковый комплекс, известный как мишень рапамицина 1 (mTORC1) у млекопитающих, который помогает регулировать энергетические ресурсы, необходимые для пролиферации клеток. mTORC1 состоит из нескольких десятков белков, и клетки используют внутриклеточные мембраны своих лизосом в качестве каркаса для объединения всех этих белков. В ответ на потребность в нормальной клетке ген p53 помогает поддерживать надлежащий уровень белка, известного как комплекс 2 туберозного склероза (TSC2), в лизосоме. Когда p53 не функционирует должным образом, команда Морана обнаружила, что уровни TCS2 в лизосомах падают, и его место занимает небольшой белок, известный как RHEB. Именно это накопление RHEB активирует mTORC1 и приводит к ненормальному контролю пролиферации клеток.
"Мы впервые обнаружили процесс передачи сигналов, который приводит к чрезмерному росту рака при потере p53. Эти белковые взаимодействия подобны отдельным звеньям в цепи событий, ведущих к развитию рака," говорит Моран, Пол М. Корман, М.D., Заведующий кафедрой онкологических исследований, заместитель директора по фундаментальным исследованиям, соруководитель и участник исследовательской программы терапевтического развития в Онкологическом центре VCU Massey, а также профессор фармакологии и токсикологии Медицинской школы VCU.
В соответствующем исследовании команда Морана сосредоточилась на пеметрекседе, существующем лекарстве, которое он совместно разработал, и который теперь используется в качестве терапии первой линии для большинства видов рака легких.
В Journal of Biological Chemistry Моран и его коллеги демонстрируют, что пеметрексед работает, отключая белковый комплекс mTORC1 посредством ингибирования одного из его контролирующих компонентов, белка, известного как raptor. Исследователи обнаружили, что пеметрексед работает независимо от того, есть ли мутации p53 или потеря функции. Кроме того, они обнаружили, что он работает, даже если ключевой регулятор mTORC1, TSC2, больше не работает.
"Наши результаты показывают, что пеметрексед может иметь гораздо большую клиническую ценность, чем предполагалось ранее," говорит Моран. "Это исследование закладывает основу для его использования против других видов рака, при которых p53 не функционирует должным образом, а также против комплекса туберозного склероза, синдрома, вызванного потерей функции TSC2, который вызывает катастрофический рост доброкачественных, но прогрессирующих опухолей в основных органах."