Исследователи из Института Вистар и Университета Южной Флориды разработали новое соединение, которое специально нацелено на стрессовую реакцию эндоплазматического ретикулума (ЭР), которая часто гиперактивируется при раке и способствует выживанию раковых клеток в стрессовых условиях. Новое соединение обладает уникальными химическими свойствами, которые позволяют точную активацию и могут использоваться для отслеживания его активности in vivo благодаря испусканию флуоресценции. Исследование было опубликовано в Интернете в Journal of Medicinal Chemistry.
ER – это клеточная структура, которая контролирует складывание и сборку белков и активирует механизмы стрессовой реакции в ответ на накопление неправильно свернутых белков или другие стрессовые условия, включая низкий уровень кислорода.
"Некоторые виды рака полагаются на защитную роль стрессовой реакции ER для поддержания своего роста в стрессовых условиях окружающей среды," сказал Чи-Чи Эндрю Ху, Ph.D., доцент кафедры иммунологии Вистар, микросреда & Программа метастазирования и соавтор исследования с Хуаном Р. Дель Валле, доктор философии.D., из Университета Южной Флориды. "Мы и другие группы показали, что генетически и фармакологически нацеливание на ER является очень эффективным способом атаковать различные опухоли."
Лаборатория Ху активно продвигает программу исследований по разработке соединений для блокирования жизненно важных функций стрессовой реакции ER, в частности ингибиторов белка IRE1, который воспринимает стресс ER и реагирует, активируя каскад клеточных событий. Помимо индукции апоптоза опухолевых клеток, эти соединения активируют функцию противоопухолевых Т-клеток и ингибируют иммуносупрессивные клетки, ассоциированные с опухолью, in vivo на моделях мышей, что приводит к уменьшению размера опухоли.
"Этот класс ингибиторов показал себя терапевтически перспективным при нескольких типах рака, включая хронический лимфолейкоз и лимфому Беркитта," сказал Ху. "Поэтому мы очень заинтересованы продвигать их в клинику."
В этом исследовании с помощью ряда химических модификаций Ху и его сотрудники создали молекулу под названием PC-D-F07, которая фармакологически неактивна и требует УФ-облучения "включенный" и превращается в активный D-F07, который является очень сильным ингибитором функции IRE-1.
Новая стратегия пролекарства повышает эффективность ингибиторов IRE-1 и позволяет точно контролировать их активность в точное время и в определенном месте с помощью УФ-излучения. Важно отметить, что после активации D-F07 излучает флуоресценцию, которую можно отслеживать в клетках и, возможно, in vivo, обеспечивая считывание результатов терапии в реальном времени. Эта новая стратегия опосредованного стимулом высвобождения фармакологической активности обеспечивает многообещающую платформу для нацеливания на стресс-ответ ER для противоопухолевой терапии и для разработки других мощных ингибиторов.