По мере развития опухолей могут возникать ошибки в огромном количестве генов. И каждый раз, когда одна ячейка становится двумя, эти ошибки могут меняться и становиться более разнообразными.
Но в некоторых случаях можно легко идентифицировать ранние события, которые приводят к раку. Что же касается рака кишечника, то уже почти 30 лет ученые указывают на один конкретный ген.
Обнаруженные британскими исследователями рака в конце 1980-х годов, дефектные копии гена аденоматозного полипоза кишечной палочки, сокращенного до APC, имеют фундаментальное значение и обнаруживаются примерно в восьми из 10 случаев рака кишечника.
Когда сбои APC возникают в клетках, выстилающих кишечник, они запускают поток сигналов роста, заставляя клетки бесконтрольно размножаться. Это закладывает основу для опухолей кишечника, и на протяжении многих лет исследования подтверждали важность нарушений APC в развитии заболевания.
И недавно мы писали в блоге о важных исследованиях в США, показывающих, что раковые клетки кишечника по-прежнему зависят от отказов APC, чтобы продолжать расти даже на более поздних стадиях заболевания.
Но хотя мы знаем, что APC важен, что будет дальше? Некоторое время исследователи обсуждали точный маршрут, по которому неисправный БТР вызывает поразительный эффект. Но в этом месяце новое исследование профессора Оуэна Сансома и его команды в нашем Институте Битсона в Глазго осветило один маршрут, в частности.
И что очень важно, выводы команды переориентируют внимание на набор молекул, на которые однажды можно будет воздействовать лечением.
Бета-тестирование
В основе открытия лежит обнаруженная в наших клетках молекула под названием β-катенин, которая может перемещаться в ядро клетки и включать определенные гены, которые контролируют рост клеток.
В нормальных клетках кишечника одна из ключевых задач APC – контролировать уровень β-катенина в клетке, отправляя излишки во внутренний блок утилизации отходов клетки.
Таким образом, если APC повреждается, уровни β-катенина повышаются, подвергая клетки непрекращающимся сигналам, говорящим им о продолжении роста. В совокупности эти сигналы называются путем Wnt, и они играют важную роль в развитии рака кишечника.
Таким образом, идея о том, что неисправности APC вызывают рак кишечника, позволяя β-катенину избежать расщепления, включая сигналы Wnt, которые вызывают размножение клеток, привлекательна своей (относительной) простотой.
Но APC – сложный зверь, и внутри клетки он делает гораздо больше, чем просто контролирует уровень β-катенина. Это также может помочь изменить внутренний скелет клетки, а также механизм, который помогает клетке делиться – все это может сыграть роль в том, как неисправный APC вызывает рак.
Итак, в своем последнем исследовании наша команда из Глазго приступила к тестированию того, насколько важен контроль APC над β-катенином и путем Wnt при раке кишечника.
Сотовая швабра
Кишечник делится на две части – тонкую кишку (тонкий кишечник) и толстую кишку (толстую и прямую кишку). Предыдущие исследования на мышах показали, что отключение APC в клетках кишечника вызывает образование опухолей как в тонком, так и в толстом кишечнике.
Итак, чтобы увидеть, вызывает ли потеря APC рак кишечника через β-катенин, команда проверила, могут ли инженерные клетки, содержащие неисправную активную версию β-катенина, также вызывать опухоли.
Хотя эти дефекты гораздо реже встречаются при раке человека, чем в APC, они позволяют β-катенину уклоняться от контроля APC и накапливаться внутри клеток, где он входит в ядро, чтобы включить сигналы Wnt.
Но только у нескольких мышей с активной версией β-катенина были обнаружены ранние признаки опухолей, и им потребовалось гораздо больше времени, чтобы сформироваться. И что немаловажно, новообразования появлялись только в тонкой кишке, а не в толстой.
Это был удивительный результат, и команда сообщила, что в ткани толстой кишки есть что-то иное, когда дефектным является β-катенин, а не APC, и что это каким-то образом защищает эти клетки от превращения в раковые.
Просматривая некоторые предыдущие научные статьи, мы указали на молекулу под названием E-кадгерин.
Е-кадгерин – это липкий белок, обнаруженный на поверхности клеток, который помогает удерживать соседние клетки вместе. Но исследования показали, что это также может помочь убрать избыточное количество β-катенина внутри клеток – потенциально нейтрализуя вызывающие рак сигналы, запускаемые β-катенином, попадающим в ядро клетки.
Серия событий
Чтобы проверить эту теорию, команда измерила уровни E-кадгерина у мышей и, конечно же, они обнаружили, что они были намного выше в толстой кишке по сравнению с тонкой кишкой. И эти повышенные уровни E-кадгерина действительно убирали избыток β-катенина, предотвращая развитие опухолей в кишечнике.
Интересно, что ранние эксперименты команды также предполагают, что существуют важные различия в E-кадгерине и β-катенине в толстой кишке человека и в тонкой кишке.
Затем они сконструировали мышиные клетки так, чтобы они производили немного меньше E-кадгерина, чем обычно, чтобы увидеть, как это может повлиять на образование опухоли. Это дало еще один поразительный результат.
"Когда мы снижали уровень E-кадгерина у мышей с дефектным β-катенином, у них быстро развивались опухоли как в тонкой, так и в толстой кишке – точно так же, как при дефекте APC," объясняет Дэвид Хьюэлс, ведущий автор исследования.
"С меньшим количеством E-кадгерина, чтобы вымыть его, гиперактивный β-катенин мог свободно проникать в ядро, включая сигналы роста, которые вызывают рост опухоли."
И это то, что вы можете видеть на изображении справа: коричневый цвет показывает β-катенин внутри клеток. Самый темный коричневый цвет (отмечен стрелками) – это место, где дефектный β-катенин наводняет ядра этих клеток кишечника, что приводит к образованию опухоли.
"Это дает нам действительно убедительные доказательства того, что неисправный APC запускает рак кишечника через Wnt-путь, и что другие неисправности в системе могут быть устранены – как в случае неисправного β-катенина," Дэвид объясняет.
"И что очень важно, это область, которая привлекла наибольшее внимание с точки зрения разработки лекарств, которые могли бы снова отключить эти сигналы."
Но результаты могут оказаться важными и для других видов рака.
Лучший маршрут
Нарушения β-катенина не так часто встречаются при раке кишечника человека – они появляются примерно в пяти из 100 случаев, по сравнению с ошибками APC, которые встречаются примерно в 80 из 100 случаев.
Но эти дефекты гораздо чаще встречаются при раке печени, и, по оценкам, каждый пятый случай связан с ошибкой в β-катенине, аналогичной тем, которые изучала наша команда в Глазго. А для редкого типа рака поджелудочной железы, называемого солидной псевдопапиллярной опухолью, почти все задокументированные случаи имеют один из этих дефектов.
Так могут ли изменения в навыках мытья полов E-кадгерином сыграть роль в этих опухолях?? Дэвид и команда думают, что ответ может быть положительным.
Когда они посмотрели на образцы тканей небольшого количества этих опухолей, они обнаружили снижение уровня E-кадгерина. "Это говорит нам о том, что дефектный β-катенин в этих тканях каким-то образом переиграл E-кадгерин, чтобы сформировать опухоль," говорит Дэвид.
"Пока еще рано, но все вместе наши выводы подтверждают, насколько важен путь Wnt при раке. Нашими следующими шагами будет изучение того, какие комбинации этих недостатков необходимы, чтобы дать толчок развитию этих опухолей у людей, и могут ли лекарственные препараты, нацеленные на эти сигналы, остановить это заболевание."
Тщательно изучив, как эти молекулы взаимодействуют, Дэвид и остальная часть команды профессора Сансома предлагают новое понимание того, что вызывает рак кишечника.
И если эти приоритеты расставлены по порядку, лучший способ победить рак кишечника становится яснее, чем когда-либо прежде.