Повторно анализируя данные из 15 клинических испытаний, исследователи показывают, что независимое действие – в котором наркотики не увеличивают эффективность друг друга – может точно объяснить прибыль в выживании для большинства методов лечения рака комбинации когда по сравнению с единственным медикаментозным лечением.Наследственная изменчивость при раке от одного человека к другому лидерству к различиям в ответе препарата, исследователи сказали, и население рассмотрения пациентов с многократными наркотиками повышает вероятность, что пациент извлечет выгоду от по крайней мере одного из них.Открытие отличается от текущих гипотез о лекарственном взаимодействии, которые обладают обычно приписываемыми преимуществами для совместных действий препарата. Однако это не должно интерпретироваться как уменьшение ценности комбинированной терапии для пациентов, предостережений команды.
Вместо этого они утверждают, что эксплуатация независимости препарата представляет сильный подход для развития лучших комбинаций и стратегий лечения в отсутствие полного понимания болезни.Внимание на увеличение разногласий пациента, отвечающего по крайней мере на один препарат, например, могло поддержать лечащих пациентов с наркотиками последовательно вместо одновременно, таким образом уменьшив сложение процентов побочных эффектов, предоставление возможности более высокие дозировки, когда эффективное и потенциально понижающееся лечение стоит.«Наше исследование служит концептуальной основой для пересмотра прежнего мнения, как и почему наркотики должны быть даны в комбинации», сказал главный автор исследования Питер Сорджер, профессор Отто Крейера Фармакологии Систем в HMS и директоре Программы Гарварда в области Терапевтической Науки и Лаборатории Фармакологии Систем.
«Независимое действие предлагает более простое и более удовлетворительное объяснение, которое может помочь врачам использовать существующие наркотики лучше, помочь пациентам иметь меньше отрицательных эффектов и помочь фармацевтическим фирмам развивать лучшие комбинации, которые полностью понимают обещание медицины точности», добавил Сорджер.Эти аргументы подчеркивают важность развития новых методов, чтобы определить, на который пациенты лучше всего отвечают который препарат и максимизировать разногласия успеха лечения.«Положительные результаты для методов лечения рака комбинации обычно интерпретировались как пациенты, нуждающиеся в двух или больше наркотиках, чтобы уменьшить их опухоли и для них, чтобы поправиться, но наш анализ предполагает, что это часто – не случай», сказал автор исследования Адам Палмер, научный сотрудник в терапевтической науке в Лаборатории Фармакологии Систем. «Многие пациенты, вероятно, отвечают на только один из наркотиков, и другой может делать мало к только созданию токсичных побочных эффектов».Перспективное изменение
Комбинированная терапия – оплот современного лечения рака, поддержанного многочисленными клиническими испытаниями, показывающими, что пациенты, которые принимают два или больше наркотика, отвечают лучше, чем те, кто получает единственное медикаментозное лечение.Дизайн большинства комбинаций основан на здравом биологическом объяснении: Наркотики, предназначающиеся для тех же самых или дополнительных молекулярных путей, должны быть в состоянии увеличить эффективность друг друга. Этот совокупный или синергетический эффект, как думают, отдает менее не поддающиеся лечению опухоли и позволяет использованию более низких доз уменьшать токсичность.Из-за генетической и молекулярной изменчивости человеческих раковых образований, трудно предсказать, будет ли лечение эффективным для какого-либо отдельного пациента.
Эта непредсказуемость сохраняется даже для методов лечения рака, проверенных на различных культурах опухолевой клетки в лабораторных экспериментах, которыми управляют. Вызванный этим наблюдением, Палмер и Сорджер занялись расследованиями, способствует ли эта изменчивость клинической эффективности сочетаний лекарств.Чтобы сделать так, они повторно проанализировали данные о клиническом испытании на людях, где комбинация и единственные методы лечения были сравнены.
Например, недавний суд фазы 3 над двумя одобренными FDA лекарствами иммунотерапии от меланомы – ipilimumab и nivolumab – нашел, что комбинированная терапия позволила половине пациентов выживать дольше, чем 13 месяцев без их ухудшения болезни. В сравнении половина пациентов отнеслась с одним только любым агентом, выжил дольше, чем три и семь месяцев, соответственно, с их державшей в страхе болезнью.Затем, Паломник и Сорджер использовали вычислительные модели, чтобы моделировать, как пациенты будут жить, если они прошли лечение с только препаратом, который лучше соответствовал их отдельной опухоли.
Команда предсказала, что половина пациентов в этом сценарии должна выжить дольше, чем 14 месяцев, не ухудшая болезнь, число, которое почти отразило фактические результаты клинического испытания.Образец сохранялся для большинства испытаний, которые они проанализировали – включая рак яичника, рак молочной железы, рак поджелудочной железы и метастатическую меланому – предполагающий, что независимое действие препарата может объяснить эффективность многой комбинированной терапии. Примерно одна треть данных об испытании не соответствовала их моделированиям, предполагая, что эти случаи представляли действительно синергетические лекарственные взаимодействия.Команда также проанализировала базу данных, в которой десятки комбинации и единственных методов лечения были проверены на сотнях полученных человеком опухолей, внедренных в животных.
Независимость препарата объяснила превосходство комбинированной терапии через почти все наркотики и типы опухоли в этих экспериментах, найденная команда. Если бы наркотики работали синергетически, то лучшие персонализированные сочетания лекарств должны быть более эффективными, чем лучшие персонализированные единственные методы лечения. Анализ команды, однако, показал, что выживание для лучшего единственного лечения было статистически неотличимо от лучшей комбинированной терапии.
Будущая структураВ разнообразном терпеливом населении отнесся с двумя сочетаниями лекарств, одна группа пациентов ответит на один препарат, одну группу к другому, одну группу обоим и одну группу ни одному. Если это существует, совместные действия препарата могут только быть определены в маленьком подмножестве, которое отвечает на оба наркотика, что означает, что большинство пациентов извлекает выгоду только из независимого действия, спорят Палмер и Сорджер.«Мы моделировали то, что эффекты поставили страхующийся с наркотиками, которые действуют, независимо имел бы на терпеливом населении и наших моделях точно согласованный с наблюдаемыми данными», сказал Палмер. «Этот анализ перемещает перспективу для размышления о сочетаниях лекарств от молекулярного объяснения до вероятностного.
Они полезны, даже когда мы не можем предсказать, в котором нуждаются пациенты, какие наркотики, открытие, которое является веским доводом в пользу продвигающейся медицины точности».Эта структура также позволяет исследователям определять действительно синергетические сочетания лекарств и лучшие клинические испытания дизайна, оценивая выгоду основания комбинаций, если они не синергетические. Наркотики, которые увеличивают эффективность друг друга, должны превысить преимущества, предсказанные независимым действием.
«То, что столько наркотиков, которым приспосабливают этому ожиданию, говорит нам, каким количеством действительно могли быть лучшие сочетания лекарств», сказал Сорджер. «Наши результаты только подчеркивают, насколько важный случается так, что мы улучшаем наше понимание механизмов действия препарата на уровне единственного пациента».«Что мы хотим, когда мы объединяемся, наркотики больший шанс выбивания хоум-рана и сокращения отрицательных воздействий», добавил он. «Мы должны сосредотачиваться о том, как определить, на какой из наркотиков отвечает пациент, и получите их от других».В ходе их расследования Палмер и Сорджер нашли, что идея независимого действия не была новой, но, на самом деле, была несколько предложенных десятилетия назад. Исследователи в 1950-х и 1960-х сделали случай, что комбинированная терапия могла использоваться, чтобы преодолеть изменение опухоли, но понятие было маргинализовано как ученые, сосредоточенные на генетических и молекулярных объяснениях совместных действий.
Данные не были тогда доступны, чтобы проверить эти идеи как бы то ни было.«Современная наука данных помогла нам открыть вновь образ мыслей о наркотиках, данных в комбинации, которой мы верим, поможет нам разработать новые лекарства и лечить сегодняшних пациентов», сказал Сорджер. «Мы поняли, сколько мы не знали о сочетаниях лекарств, когда мы посмотрели на него более глубоко. Научный прогресс требует, чтобы мы непрерывно переоценили и изменили к лучшему наши идеи.
Основные, фундаментальные исследования могут помочь предложить лучшие практические решения».Это исследование было поддержано Общественным здравоохранением и Советом по медицинским исследованиям Австралии Раннее Карьерное Товарищество и Национальные Институты Здоровья (GM107618).