Фронт инвазии карциномы толстой кишки, окрашенной на бета-катенин. c-MYC и, следовательно, AP4 регулируются сигнальным путем APC / бета-катенин. Бета-катенин-положительные ядра на фронте инвазии указывают на повышенную активность c-MYC и AP4 в этих клетках.
Злокачественные клетки могут ускользать из первичных опухолей и колонизировать новые участки в других тканях. В новом исследовании исследователи LMU показывают, как фактор транскрипции AP4 способствует развитию таких метастатических опухолей.
Росту и делению клеток заметно способствует главный регулятор, называемый c-MYC, который функционирует как фактор транскрипции. Белок c-MYC необходим для всех процессов, требующих интенсивной клеточной пролиферации, таких как эмбриональное развитие и гематопоэз, и его функция обычно находится под строгим контролем. Действительно, отказ этих механизмов контроля может привести к неограниченной пролиферации клеток и образованию опухолей. Это подтверждается тем фактом, что уровни c-MYC аномально высоки примерно в половине всех случаев рака у человека.
Вопрос о том, как c-MYC на самом деле способствует онкогенезу, находится в центре внимания исследований, проводимых в лаборатории профессора Хайко Хермекинга в LMU. В новом исследовании он и его группа определили еще одну цепочку в сети взаимодействий, управляемых c-MYC. "В более раннем исследовании мы обнаружили, что c-MYC индуцирует экспрессию фактора транскрипции AP4. Но поскольку не было точно известно, какие гены регулируются последними, оставалось неясным, какие из эффектов c-MYC опосредуются AP4," Гермекинг объясняет.
С помощью полногеномной характеристики генов-мишеней AP4 и прямых функциональных тестов команда Hermeking провела систематическое исследование действия AP4 в клетке и обнаружила процессы, имеющие отношение к онкогенезу и прогрессированию рака, которые запускаются белком.
Их наиболее важный вывод заключается в том, что AP4 играет важную роль в облегчении образования метастазов. Метастазы – это вторичные опухоли, которые возникают, когда злокачественные клетки мигрируют из первичной опухоли в другие, часто удаленные, ткани и продолжают там размножаться. "Оказывается, AP4 инициирует этот процесс: он трансформирует локально пролиферирующие неагрессивные опухолевые клетки в инвазивные метастазирующие клетки, индуцируя так называемый эпителиально-мезенхимальный переход (EMT)," Гермекинг объясняет. Обратимые ЭМП – нормальная составляющая развития. Этот термин относится к процессу, в котором адгезивные клетки, растущие в упорядоченном листе на нижележащем слое соединительной ткани, приобретают способность отделяться от своих соседей и проникать через так называемый "базальная мембрана". Затем такие клетки могут свободно мигрировать в другие ткани, где они могут либо восстановить свой эпителиальный характер (во время нормального развития), либо, в случае злокачественных клеток, инициировать образование новых опухолей.
Новые результаты имеют большое клиническое значение. Исследователи показали, что пациенты с раком толстой кишки, опухолевые клетки которых продуцируют AP4 в больших количествах, имеют значительно более высокую вероятность развития метастазов в печени после хирургического удаления первичной опухоли и имеют худший прогноз, чем пациенты с более низким уровнем фактора транскрипции. "Напротив, мы обнаружили, что специфический фармакологический ингибитор AP4 предотвращал образование метастазов на модели мышей," Гермекинг добавляет. Следовательно, эти результаты показывают, что AP4 имеет не только диагностическое и прогностическое значение, но также представляет собой многообещающую цель для терапевтических вмешательств. Команда LMU теперь планирует идентифицировать дополнительные мишени AP4 в опухолевых клетках и определить, действуют ли на белок другие регуляторные молекулы, кроме c-MYC.