Диабет 2 типа поражает более чем 300 миллионов человек во всем мире и повышается быстро в распространенности. Изменения образа жизни и существующие лекарства замедляют развитие болезни, но многие пациенты неверно обслуживаются текущим лечением. Первый шаг к развитию новой терапии обнаруживает и утверждает «цель препарата» – человеческий белок, который, если активировано или запрещено, приводит к профилактике и лечению болезни.
Текущее исследование привносит нечто новое в исследование диабета 2 типа и ведет будущее терапевтическое развитие при этой болезни. В новом исследовании исследователи описывают генетический анализ 150 000 пациентов, показывающих, что редкие мутации в гене под названием SLC30A8 снижают риск диабета 2 типа на 65 процентов. Результаты были замечены в пациентах по многократным этническим группам, предположив, что у препарата, который подражает эффекту этих мутаций, могла бы быть широкая полезность во всем мире.
Белок, закодированный SLC30A8, как ранее показывали, играл важную роль в прячущих инсулин бета клетках поджелудочной железы, и общий вариант в том гене, как было известно, немного влиял на риск диабета 2 типа. Однако это было ранее неясно или запретило или активировало, белок будет лучшей стратегией сокращения риска заболевания – и как большой эффект мог ожидаться.
«Эта работа подчеркивает, что человеческая генетика не просто инструмент для понимания биологии: это может также сильно сообщить изобретению лекарства, обратившись к одному из самых сложных и важных вопросов – знающий, за какими целями следовать», сказал co-ведущий-автор Давид Альтшулер, заместитель директора и главный академический чиновник в Широком Институте и преподаватель Медицинской школы Гарварда в Центральной больнице Массачусетса.Использование человеческой генетики, чтобы определить защитные мутации поддерживает большой потенциал.
Мутации в гене под названием CCR5, как находили, защищали от заражения ВИЧ, вирус, который вызывает СПИД; лекарства были разработаны, которые блокируют белок CCR5. Подобная защитная ассоциация для болезни сердца выделила гонку, чтобы обнаружить новые гипохолестеринемические средства, когда мутации в гене PCSK9, как находили, понизили риск болезни сердца и уровни холестерина. Новое исследование диабета 2 типа, которое появляется на этой неделе по своей природе Генетика, предполагает, что CCR5 и PCSK9 вероятны только начало, но что это возьмет большие количества образцов и тщательного выслеживания, чтобы найти дополнительные гены с подобными защитными свойствами.Исследование Генетики Природы выросло из партнерства исследования, которое началось в 2009, вовлекая Широкий Институт, Центральную больницу Массачусетса, Pfizer Inc. и Центр Диабета Лундского университета в Швеции, которые намереваются находить мутации, которые снижают риск человека диабета 2 типа.
Исследовательская группа выбрала людей с серьезными факторами риска для диабета, такими как преклонный возраст и ожирение, кто никогда не заболевал болезнью и на самом деле имел нормальные уровни сахара в крови. Они сосредоточились на ряде генов, ранее идентифицированных как то, чтобы играть роль в диабете 2 типа, и использовали упорядочивание следующего поколения (тогда новая технология), чтобы искать редкие мутации.Команда определила генетическую мутацию, которая, казалось, отменила функцию гена SLC30A8, и это было обогащено в нестрадающих от диабета людях, изученных в Швеции и Финляндии.
Защита была удивительна, потому что исследования у мышей предположили, что мутации в SLC30A8 могли бы иметь противоположный эффект – увеличивающийся вместо того, чтобы уменьшить риск диабета 2 типа. Однако, потому что эта конкретная наследственная изменчивость была чрезвычайно редка за пределами Финляндии, оказалось трудным получить дополнительные доказательства, чтобы подтвердить начальное открытие командой Broad/MGH/Pfizer Inc./Lund.
Затем в 2012 эти неопубликованные результаты были разделены с, РАСШИФРОВЫВАЮТ генетику, кто раскрыл вторую мутацию в исландском населении, которое также, казалось, отменило функцию гена SLC30A8. Та мутация независимо снизила риск для диабета 2 типа и также понизила сахар в крови в недиабетиках без любых очевидных негативных последствий.«Это открытие подчеркивает то, что может быть достигнуто, когда человеческие эксперты по генетике с обеих сторон Атлантики объединяются, чтобы применить их ремесло к населению основателя, позволяя нам найти редкие мутации с большими эффектами на риск заболевания», сказал Кари Стефэннсон, генеральный директор РАСШИФРОВЫВАЮТ генетику.
Наконец, команды намереваются спрашивать, были ли эффекты защитных мутаций SLC30A8 ограничены этими двумя мутациями, найденными в населении в Финляндии и Исландии. Как часть NIH-финансируемого Проекта T2D-GENES, под председательством Майка Боенка в Мичиганском университете, Широкий Институт выполнил упорядочивание 13 000 образцов, оттянутых из многократных этнических принадлежностей.
Проект T2D-GENES присоединился к сотрудничеству, нашел еще десять мутаций в том же самом гене, и снова видел защитный эффект. Объединение всех результатов подтвердило что, наследуя одну копию дефектной версии SLC30A8, ведомого к 65-процентному сокращению риска диабета.«Через это партнерство мы были в состоянии определить генетические мутации, связанные с потерей функции гена, которые являются защитными против диабета 2 типа», сказал Тим Ролф, вице-президент и Главный Научный сотрудник Сердечно-сосудистого, Метаболического & Эндокринного Исследования Болезни в Pfizer Inc. «Такие генетические ассоциации обеспечивают важное новое понимание патогенеза диабета, потенциально приводя к открытию целей препарата, которые могут привести к новой медицине».
В лабораторных экспериментах члены команды Альтшулера показали, что защитные мутации разрушают нормальную функцию белка, закодированного SLC30A8, известным как ZnT8. Белок ZnT8 транспортирует цинк в производящие инсулин бета клетки, где цинк играет ключевую роль в кристаллизации инсулина. Точно то, как сокращение функций ZnT8 играет защитную роль, остается неизвестным.
Работа представляет плоды международного совместного усилия среди исследователей от Широкого Института, MGH, Pfizer Inc., Лундский университет, РАСШИФРОВЫВАЕТ генетику и Консорциум T2D-GENES, который сам вовлекает многие университеты и больницы во всем мире.«Это замечательное сотрудничество вовлекло многих партнеров, которые полностью посвящены преследованию методов лечения для диабета 2 типа», сказал Альтшулер. «Удивительно видеть то, что может быть изучено, когда все сотрудничают».