Эпителиальные клетки молочной железы человека, растущие в 3D-культурах. Вверху: клетки молочных желез с нарушенной фосфатазой. Внизу: нормальные клетки. В этих культурах клетки растут в богатой матриксом среде, содержащей ламинин и коллаген IV.
Биологи-онкологи из Института биомедицинских исследований имени Фридриха Мишера были частью совместных усилий, которые выявили новое обоснование для лечения неизлечимого в настоящее время тройного отрицательного рака молочной железы (TNBC). Используя множество современных технологий, они обнаружили, что при этих формах рака протеинтирозинфосфатаза PTPN12 нарушена. Важно отметить, что эти исследователи обнаружили, что PTPN12 действует в нормальных клетках, подавляя активность множества протеинтирозинкиназ одновременно. В клетках TNBC вызывающие опухоль протеинтирозинкиназы, такие как HER2, EGFR и PDGFR-, активируются из-за потери функции PTPN12. Таким образом, новый терапевтический подход к TNBC будет сочетать в себе различные ингибиторы протеинкиназ на основе специфичного для рака профиля активированных протеинкиназ.
Для большинства пациентов с раком груди появление методов лечения, нацеленных на специфические рецепторы в опухоли, привело к увеличению выживаемости. Однако 20% всех случаев рака груди в настоящее время не поддаются лечению. У этих тройно-отрицательных раковых опухолей молочной железы (TNBC) отсутствуют признаки рака, которые характеризуют поддающиеся лечению опухоли: они не продуцируют чрезмерно рецепторы стероидных гормонов, такие как рецептор эстрогена и рецептор прогестерона, или рецептор тирозинкиназы HER2. Более того, ключевые сигнальные события, управляющие TNBC, не были известны.
Сотрудничающие ученые из Медицинского колледжа Бейлора в Хьюстоне, Гарвардской медицинской школы в Бостоне, Йельского университета в Нью-Хейвене и Института биомедицинских исследований Фридриха Мишера (FMI) в Базеле теперь определили с помощью объективных исследований фосфатазу, подавляющую опухоль, которая часто нарушается. TNBC. Как только функция тирозинфосфатазы PTPN12 нарушается, активируются сигнальные события, которые приводят к раку. В TNBC отсутствие PTPN12 приводит к чрезмерной активации онкогенных тирозинкиназ, таких как HER2 и EGFR. Их результаты опубликованы в научном журнале Cell за этот месяц.
"Приятно видеть, что десять лет, которые мы потратили на разработку методов РНКи и системы трансформации для идентификации этого нового супрессора опухолей, наконец окупились и привели нас к потенциальной терапии рака груди и легких." сказал Стивен Элледж, профессор Медицинского института Говарда Хьюза и Гарвардской медицинской школы в Бостоне.
Эпителиальные клетки молочной железы человека, растущие в 3D-культурах. Вверху: клетки молочных желез с нарушенной фосфатазой. Внизу: нормальные клетки. В этих культурах клетки растут в богатой матриксом среде, содержащей ламинин и коллаген IV.
Под руководством проекта Томаса Вестбрука из Медицинского колледжа Бейлора в Хьюстоне ученые использовали множество современных технологий для дальнейшего изучения функции PTPN12 и событий, ведущих к прогрессированию рака. Момо Бентирес-Алдж, руководитель группы в FMI, и его аспирант Никола Ачето привнесли в проект важную технологию, которая позволила изучить эффекты инактивации PTPN12 ex vivo. В своих 3D-культурах они могли имитировать изменения, наблюдаемые при прогрессировании рака груди, и манипулировать им таким образом, чтобы роль PTPN12 могла быть дополнительно проанализирована. Вместе со своими коллегами ученые из FMI смогли показать, что истощение PTPN12 нарушает нормальное образование ацинусов, что приводит к аберрантным трехмерным структурам и увеличивает независимую от закрепления пролиферацию. Используя недавно разработанные РНКи и протеомные технологии, лаборатории Вестбрука и Элледжа показали, что возвращение функционального PTPN12 в опухолевые клетки ингибирует специфические тирозинкиназы и существенно снижает канцерогенный и метастатический потенциал этих клеток. То же самое было верно, когда клетки с нарушенным PTPN12 обрабатывались коктейлем ингибиторов тирозинкиназы, которые инактивировали регулируемые PTPN12 гиперактивные киназы. Эти результаты показывают, что некоторые TNBC зависят от действия киназ, регулируемых PTPN12. Благодаря этим новым открытиям теперь можно наметить рациональный терапевтический подход к TNBC. Комбинируя доступные ингибиторы тех тирозинкиназ, которые ограничиваются PTPN12, например лапатимиб (двойной ингибитор HER2 и EGFR) вместе с сунитимибом (более широкий ингибитор киназы), можно надеяться остановить прогрессирование TNBC с потерей функция PTPN12.
"Наше открытие, что PTPN12 ухудшает онкогенез и метастазирование, ограничивая одновременно несколько тирозинкиназ, приводит нас к двум важным достижениям. Во-первых, теперь мы можем рационально комбинировать ингибиторы тирозинкиназы при раке (например, TNBC), который ранее считался трудноизлечимым для таких методов лечения. Во-вторых, эти открытия открывают новую область для картирования того, что другие фосфатазы ограничивают тирозинкиназы, и как мы можем использовать эти знания для терапии рака," комментирует Томас Уэстбрук.
"Это отличный пример того, как механистическое и функциональное понимание рака, опирающееся на современные технологии, может привести к новым подходам к лечению неизлечимых в настоящее время заболеваний" добавляет Бентирес-Элдж.
Вклад FMI в эту публикацию объединяется с другими выдающимися результатами исследования протеинкиназ и фосфатаз и их роли в развитии и прогрессировании рака, полученными в результате исследования FMI за последние два десятилетия. Этот успех основан на давнем интересе нескольких лидеров группы FMI к этим молекулам.