Ученые Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе определили новое соединение, которое может лечить определенные типы генетических нарушений в мышцах. Это большой первый шаг в том, что, как они надеются, приведет к клиническим испытаниям мышечной дистрофии Дюшенна на людях.
Мышечная дистрофия Дюшенна или МДД – это дегенеративное мышечное заболевание, поражающее почти исключительно мальчиков. Он включает прогрессирующую дегенерацию произвольных и сердечных мышц, серьезно ограничивая продолжительность жизни больных.
В новом исследовании старший автор Кармен Бертони, доцент кафедры неврологии Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, первый автор Рефик Каяли, аспирант лаборатории Бертони, и их коллеги демонстрируют эффективность нового соединения, известного как RTC13, которое подавляет так называется "ерунда" мутации в мышиной модели МДД.
Результаты опубликованы в текущем онлайн-выпуске журнала Human Molecular Genetics.
"Мы рады этим новым открытиям, потому что они представляют собой важный шаг на пути к разработке лекарства, которое потенциально могло бы лечить это разрушительное заболевание у людей," Бертони сказал. "Мы знали, что соединения эффективны в клетках, выделенных из мышиной модели МДД, но мы не знали, как они будут себя вести при введении в живой организм."
Бессмысленные мутации обычно вызываются единичным изменением в ДНК, которое нарушает нормальный каскад событий, которые превращают ген в информационную РНК, а затем в белок. Результат – нефункционирующий белок. Примерно 13 процентов генетических дефектов, вызывающих заболевания, вызваны такими мутациями. В случае МДД "отсутствует" белок называется дистрофином.
Для исследования Бертони и Каяли сотрудничали с лабораторией доктора. Ричард Гатти, профессор патологии, лабораторной медицины и генетики человека в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. Сотрудничая с центром UCLA Molecular Shared Screening Resource в Калифорнийском институте наносистем на кампусе, лаборатория Гатти провела скрининг около 35000 небольших молекул в поисках новых соединений, которые могли бы игнорировать бессмысленные мутации. Двое были определены как многообещающие кандидаты: RTC13 и RTC14.
Лаборатория Бертони протестировала RTC13 и RTC14 на мышиной модели МДД, несущей нонсенс-мутацию в гене дистрофина. Хотя было обнаружено, что RTC14 не эффективен, RTC13 способен восстанавливать значительные количества белка дистрофина, что делает его многообещающим лекарством-кандидатом от МДД. Когда RTC13 вводили мышам в течение пяти недель, исследователи обнаружили, что соединение частично восстанавливает полноразмерный дистрофин, что привело к значительному увеличению мышечной силы. Снижение мышечной силы является признаком МДД.
Исследователи также сравнили достигнутый уровень дистрофина с уровнями, наблюдаемыми с другим экспериментальным соединением, PTC124, которое оказалось разочаровывающим в клинических испытаниях; Было обнаружено, что RTC13 более эффективен в стимулировании экспрессии дистрофина. Не менее важно, отметил Бертони, исследование показало, что RTC13 хорошо переносится животными, что позволяет предположить, что его также можно безопасно использовать для людей.
Следующим этапом исследования является проверка того, будет ли пероральная форма соединения эффективна для достижения терапевтически значимых количеств белка дистрофина. В таком случае можно начать планирование клинических испытаний на пациентах и распространения этих исследований на другие заболевания, которым может помочь этот новый препарат.