Ученые из Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute создали препарат нового поколения под названием Ciapavir (SBI-0953294), который эффективен при реактивации спящего вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Исследование, опубликованное в Cell Reports Medicine, направлено на создание функционального лекарства от ВИЧ путем активации, а затем устранения всех очагов спящего ВИЧ – подход, называемый "шокировать и убить."
"Ученые обнаружили, что с помощью других «шоковых» подходов они могут быть слишком горячими и чрезмерно активировать иммунную систему или слишком холодными и не разбудить вирус," говорит Сумит Чанда, доктор философии.D., директор программы иммунитета и патогенеза в Sanford Burnham Prebys и ведущий корреспондент и соавтор исследования. "Наше исследование определяет препарат, который работает в зоне «Златовласки» – он пробуждает вирус, не активируя иммунную систему. Наша работа также предоставляет дополнительные доказательства того, что этот класс препаратов, называемых миметиками Smac, является многообещающим подходом к реактивации латентного ВИЧ."
Антиретровирусная терапия (АРТ) увеличила продолжительность жизни людей с ВИЧ на десятилетия, при этом многие люди сейчас живут столько же, сколько и население в целом. Однако, поскольку ВИЧ может скрываться в резервуарах в организме, инфицированные люди никогда полностью не избавляются от болезни, и АРТ необходимо принимать каждый день до конца жизни человека, чтобы вирус оставался неактивным. Как и при лечении других хронических заболеваний, показатели несоблюдения режима АРТ оцениваются в 30%. Несоблюдение режима лечения увеличивает вероятность того, что ВИЧ перерастет в СПИД, на более позднюю стадию инфекции, а также увеличивает риск резистентности к лечению.
Пробуждение спящего ВИЧ
Это исследование основано на предыдущем открытии ученых о том, что миметики Smac, которые прошли испытания на безопасность человека и в настоящее время проходят клинические испытания на определенные виды рака, могут реактивировать латентный вирус в клетках людей с ВИЧ, получающих АРТ. Параллельно с этим ученые изучают способы уничтожения реактивированного вируса, такие как разработка широко нейтрализующих антител или модифицированных Т-клеток (терапия CAR-Т-клетками), которые уничтожают инфицированные клетки, что позволило бы завершить "шокировать и убить" стратегия.
В этом исследовании ученые вводили циапавир мышам с иммунной системой человека, инфицированным ВИЧ. Лечение значительно повысило уровень ВИЧ в крови и костном мозге, что указывает на активацию латентного вируса. Важно отметить, что активация иммунной системы была минимальной. Гиперактивация иммунной системы может быть смертельной и исторически была проблемой "шокировать и убить" подход.
"Циапавир – это первый миметик Smac, специально оптимизированный для лечения ВИЧ, поэтому он значительно более эффективен в отношении ВИЧ, чем другие молекулы этого класса," говорит Николас Косфорд, доктор философии.D., заместитель директора назначенного NCI онкологического центра в Sanford Burnham Prebys и соавтор исследования. "В результате, циапавир может быть эффективным при использовании отдельно, а не в сочетании со вторым препаратом, как показали наши предыдущие исследования, и, возможно, в более низких дозах."
Подход Златовласки
Циапавир – это небольшая молекула, которая пробуждает спящий ВИЧ, активируя неканоническую передачу сигналов NF-κB в CD4 + Т-клетках, мишени ВИЧ. Этот менее используемый путь активирует только часть иммунной системы, что является ключом к щадящему подходу к препарату.
"Неканоническая передача сигналов NF-κB является частью ответа «плана Б» иммунной системы на патогены," объясняет Ларс Паш, Ph.D., доцент-исследователь лаборатории Чанда в Sanford Burnham Prebys и первый автор исследования. "В этом случае мы используем этот альтернативный путь в наших интересах. Мы можем разбудить вирус, не подавляя иммунную систему."
Далее Чапавир будет подвергнут дальнейшей оценке на нечеловеческих приматах, а также дополнительным токсикологическим исследованиям, чтобы убедиться, что препарат готов к испытаниям на людях.
"В ранних попытках излечения от ВИЧ шок и убийство использовались перепрофилированные препараты, но они не достигли своей цели по реактивации латентного ВИЧ до полезных уровней," говорит Ровена Джонстон, доктор философии.D., вице-президент и директор по исследованиям amfAR, Фонда исследований СПИДа. "Отрадно видеть, как область лечения ВИЧ движется в сторону целенаправленных терапевтических средств для достижения того, что до сих пор было недостижимой целью."
Более 37.По данным Всемирной организации здравоохранения, 9 миллионов человек во всем мире живут с ВИЧ, в том числе 1.1 миллион человек в США.S. Вирус поражает CD4 + Т-клетки иммунной системы. По мере прогрессирования инфекции иммунная система разрушается, что делает людей более уязвимыми для других инфекций и болезней. Без лекарств люди со СПИДом или ВИЧ на поздней стадии обычно живут около трех лет.